课件：药物设计学.pptVIP

磷霉素 O OH H3C P O OH 药效基团 药动基团 -磷酸基 磷酸基有助于药物分子向细胞内转移。此外，引入糖基可增加水溶性，提高选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。 具有致突变或致癌作用的毒性基团 基团类型 例 证 磺酸酯类等 磺酰烷基 醛基 环状 环氧基 乙烯亚胺 氯氨基（环状） 含氮基团 亚硝胺基 乌拉坦 氮醇基 烷基肼 芳香基团 芳香偶氮物 硝基苯 芳香氨基 芳香氮氧 氯代基团 氯代烷烃 氯代烯烃 氯氨基 氮芥基 取代基变化与生物活性的关系 基团 优点 缺点 说明 烷 基 1.改变溶解度，减小离解度 2.改变作用强度 3.保护相关基团 为给电子的疏水性基团，使分子脂溶性 分子体积 。甲基最重要。 卤 素 1.疏水效应 2.立体效应 3.电子效应 4.保护作用 氮芥基、氯氨基、氯代烯烃等氯代基团有致癌或致突变作用 氯原子、氟原子经常被应用 酸性基团 成盐后水溶性增加 可能引起活性的丧失 磺酸基、磷酸基、羧酸基、四氮唑等 碱性基团 成盐后溶解度增加 引入氨基，可增加毒性（伯氨仲氨叔氨） 胺、脒、胍、含氮杂环等 硝 基 水溶性 ，脂溶性 ，pKa 延长作用时间 溶解度 （可引入助溶基团） 毒性 具有亲寄生生物的特性，是许多化疗药物的必需基团 羟基和巯基 -OH水溶性 ，改变作用靶点，活性 ，与受体形成氢键。-SH脂溶性 醚基和巯醚基 极性 -C-S-C-可形成极性较大的亚砜和砜，利于同受体结合 甲基的引入对化合物离解度和溶解度的影响 R* O O N S NH N R H2N 药物 R* R pKa 离解度/% 溶解度/% 磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5 磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3 磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4 烷基中甲基最特殊，一般分子中 引入甲基增加脂溶性。然而有些 时候，分子中引入甲基，可改变 疏水性，最终导致水溶性增加。 异丙基、环丙基的电性对活性影 响较小，苯环上引入叔丁基，由 于疏水性增加改变了吸收的性质。 2，6-二甲基苯胺的酰胺类似物的局部麻醉作用持续时间 CH3 O NH N CH3 R R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9 麻醉持续时间/min 11 23 34 49 93 甲基化对组胺的药理作用影响 很大，2-甲基组胺对H1受体的 作用是组胺的17%，对H2几乎 没有作用，4-甲基对H1受体的 作用是组胺的0.2%，对H2受体 的作用为组胺的50%，不同位 置的甲基取代，可改变其选择 性。 可乐定 可乐定类似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg 在药物中经常被引进的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶 性、吸电子性、代谢阻碍作用以及位阻效应，因此在芳香环中氯 原子的引进位置对于活性的影响很大。 Cl Cl 5-氟尿嘧啶 氟原子电负性最大，体积却与 氢原子大小相近，和碳原子形 成的C-F键很稳定，因此在药 物的结构改造中经常被使用。 药物与受体的互补性 分子识别是由两个分子的多个相应的原子或基团在空间和性质上的高度特异性的契合