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miRNA在肝细胞癌患者预后中应用 ［摘要］越来越多的证据证实miRNA (microRNA)通 过上调癌基因或抑制抑癌基因的表达，参与肿瘤的发生、侵 袭转移、血管形成和凋亡的过程，从而影响肿瘤患者的预后。 肝细胞癌(HCC)是常见且侵袭性较强的恶性肿瘤之一，起 病隐匿，发展迅速，恶性程度高，预后极差。究其关键原因 是缺乏预测预后的高敏感度及高特异度的分子标志物。而目 前研究发现，单个或联合多个miRNA在HCC中的异常表达可 预测患者的预后。 ［关键词］miRNA；肝细胞癌；预后 ［中图分类号］R735. 7 ［文献标识码］A ［文章编号］ 2095-0616 (2014) 03-37-03 miRNA (microRNA)是一类由长度约为18?25个核昔酸 组成的单链非编码微小RNA分子，广泛存在于真核生物中， 具有高度遗传稳定性，曾作为秀丽小杆线虫发育时序调节因 子被首次报道。初始miRNA转录产物由核糖核酸酶Drosha 和Dicerl进行剪接后形成成熟的miRNA［l］,后者主要通过 与目的基因mRNA的3 UTR结合而使mRNA降解或抑制其翻 译，进而发挥基因调节作用。miRNA可以通过多种途径对肿 瘤的发生、凋亡和侵袭转移进行调控，从而影响肿瘤患者的 预后。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是一 种病死率高、生存期短的消化系统恶性肿瘤。在全球ITCC每 年新增病例国家中，中国排在第1位，占全球总发病率的一 半。西方国家发病率虽不高但却在逐年递增［2］。众所周知, 如何改善HCC患者的预后，延长其生存期，是HCC研究中亟 待解决的难题。目前大量研究表明miRNA异常表达跟HCC患 者的预后密切相关，其给HCC患者的预后带来了曙光。现将 就miRNA及其在HCC患者预后中的研究进展作一综述。 miRNA的生物学特性 随着测序技术的发展，越来越多的miRNA被发现，截至 2011年miRbase已收录140个物种的15 000条miRNA基因 位点和17 000条不同的miRNA序列［3］。据保守估计，约60%? 70%的人类蛋白编码基因受到miRNA的调控［4］。miRNA在表 达上具有保守性、时空特异性等特点，参与生命的生长发育 过程。Robin等［5］研究发现与miRNA匹配的靶基因具有保守 性，而这些现象也存在于脊椎动物中，表明这些miRNA的功 能在动物进化过程中仍被保留。在生物体内的miRNA也表现 为动态调控模式，不同的发育时期和不同的疾病状态下， miRNA表现出时空特异性。从miRNA生物学特性可以看出， 每一种细胞在每一个发育阶段表达的miRNA模式也不同，这 样可以更细微、更有效地调控RNA转录体的生成和降解，在 组织发育中发挥重要作用。 miRNA在HCC预后中的应用 近年来，随着miRNA研究的深入，miRNA可能成为某些 肿瘤早期诊断、恶性分级及评价预后的重要指标［6］。目前 有研究表明，发现miRNA与HCC临床病理及生存预后相关性 也越来越密切，单个或联合几个miRNA表达水平可以预测HCC 的预后，血清miRNA与HCC相关性研究也日益增多。HCC中 miRNA的高表达可能提示患者生存时间短，预后不良，这可 能与miRNA发挥类似癌基因作用，促进HCC发生发展、侵袭 转移，降低放、化疗敏感性具有相关性。反之，低表达的miRNA 可能起抑癌基因作用，抑制HCC整个病变过程，从而改善预 后。 2. 1单个miRNA与HCC的预后 Xie等［7］通过研究分析了 hsa-miR-125b与75例HCC根 治术后患者生存时间的相关性，单因素分析中显示，高表达 的hsa-miR-125b与HCC患者的生存时间延长显著相关，分 析hsa-miR-125b可能是影响HCC患者预后的预测因子。Chen 等［8］采用K-M分析和多因素生存分析分析miR-203与66例 HCC术后患者预后的相关性，发现miR-203在HCC中表达下 调，miR-203过表达的HCC患者总生存期（0S）更长，高表 达的miR-203是HCC预后良好的独立预测因素，由此表明， miR-203可能是一个新的HCC预后标志物。Wang等［9］发现 在HCC患者中，miR-199b高表达组的生存率和无病生存率均 高于相对低表达组。Zhang等［10］发现miR-22的靶点为与转 移相关的组蛋白脱乙酰酶4 (HDAC4), miR-22低表达者出现 HDAC4的相对高表达，导致HCC术后较早转移复发，预后较 差。Coulouarn等［11］发现在早期肝癌中miR-122表达的明 显下调与肝癌后期转移密切相关，并常伴有很差的预后。Ji 等［12］发现miR-26表达相对低的患者比高表达者具有更长 的