Fc融合蛋白药物的探究进展.pdfVIP

科技论坛 ．164． Fc融合蛋白药物的研究进展 黄瑞晶王轶博李剑 (天士力控股集团有限公司，天津300410) 摘要：Fe融合蛋白(Fc—fusion 过分子生物学手段将功能性蛋白与之融合，从而极大地延长功能性蛋白的半衰期。Fc融合蛋白保持了功能性蛋白的活性，同时兼具免疫 球蛋白的半衰期长及具有细胞毒性，生产简易、易于纯化，已成为生物制药领域，尤其是在抗癌药物领域的一颗明星、本文将集中介绍Fc 融合蛋白药物的特点、应用、以及发展前景。 关键词：免疫球蛋白；Fc；融合蛋白 近年来，随着生物制药技术的快速发展，全球药物研发的重心 年，共有七种Fc融合蛋白类药物上市，四种进行i期临床研究，另 正从小分子化药向生物大分子药物转移。但是，除抗体类药物外，大 有多种相关药物也相继进入了临床研究阶段。 多数蛋白类药物半衰期较短，必须通过频繁给药或提高剂量才能达 3Fc融合蛋白药物存在的问题及改良方向 到预期的治疗效果，这样不仅给病人带来巨大的痛苦、潜在的风险， 当然没有任何事物是十全十美的，Fc融合蛋白类药物也存在一 也给病人带来了巨大的经济负担。因此，如何有效延长蛋白质和多 些问题，需要不断进行改进完善。 肽类药物的半衰期，成为生物药研发的重要内容。 目前，延长蛋白质和多肽类药物的半衰期可以从三方面人手：a． 距，针对FcRn的改造主要是为了增加抗体的稳定性，延长抗体在 增加药物蛋白的分子量，减少。肾小球的滤过率；h．提高药物蛋白的 体内的半衰期。采用点突变技术将250位的苏氨酸突变为谷氨酰 可溶性及稳定性，防止蛋白药物在体内被降解；c．减少异源蛋白的 免疫原性，降低蛋白药物的体内清除率。 1 Fc融合蛋白概述 下的粘附力，因此可逃避细胞内涵体介导的清除作用，延长抗体半 现阶段研究成果最突出的天然长半衰期蛋白就是lgG，其体内衰期。 其次，Fc段的Fc^yR结合域所诱导的细胞毒作用和补体激活 半衰期长达2_4周。IgG的超长半衰期源于新生儿Fc受体(FeRn) 介导的再循环机制。IgG通过胞饮作用进入小肠上皮细胞内，在早作用，对于某些药物毒力不足，对另一些药物却非必须。针对FcYR 的改造分为两个方面，一是增强抗体介导的效应功能，即提高抗体 期酸化的内吞体(endosome)中与FeRn结合，因此能逃避胞内溶 酶体的降解。而在十二指肠中，管腔环境为酸性，IgG在被细胞内 病的治疗过程中，只需发挥抗体阻断配体受体结合作用，而抗体的 吞之前就已在顶膜表面与FeRn结合，从而使IgG被安全转运到细 胞的另一个膜表面，或再次循环到同一膜表面。由于这种结合是 效应作用是不需要的，甚至会引起副作用，针对这种类型的抗体，则 需要对Fc^yR进行改造以降低或灭活抗体的效应功能。 pH依赖性的，在胞外pH为中性时，IgG将脱离FeRn再次进入 另外，Fc融合蛋白毕竟是人工产物，在结构的合理性上无法与 循环。除了胞内FcRn的保护机制外，IgG分子质量较大，肾清除率 低，也是其半衰期较长的原因之一。 亿万年的自然进化相媲美，Fc片段可能会在一定程度上影响治疗 免疫球蛋白G由在木瓜蛋白酶的水解作用下，会降解为两个 性分子的活性，这一问题可通过选择不同的Fc亚型来改善，而保 留抗体的铰链区可使被融合的2个分子问互不影响，生物活性相 Fab、段和一个Fc段。Fc相当于IgG的重链的CH2和CH3功能区， 这一区域包括Fc’R和FeRn两个不同区域。除前面介绍的FeRn