课件：药物设计学第五章药物发现的虚拟筛选方法.ppt

第五章 药物发现的虚拟筛选方法 化学信息学 生物信息学 虚拟筛选 先导物 化学生物学 候选药物 靶点大分子 第一节 概述 虚拟筛选：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR 模型的化合物，进行实验筛选研究。 虚拟筛选流程 基于分子对接虚拟筛选流程 SARS爆发，从现有药物中快速筛选，老药，安全，直接进临床。 SARS冠状病毒(SARS-CoV)蛋白水解酶(Mpro)的同源蛋白模拟结构； 虚拟筛选现有药物库MDL/CMC(/products/knowledge/medicinal_chem/index.jsp)； 老药肉桂硫胺（抗精神分裂和抗炎）：SARS-CoV Mpro 的抑制剂； (A) 肉桂硫胺的化学结构；(B) 肉桂硫胺与SARS-CoV Mpro活性位点的作用方式 （绿线：-NH?或-CH?氢键相互作用；红线：-CH?O 氢键相互作用；蓝线：C145 的巯基(-SH)与肉桂硫胺的C=C 双键作用 酶水平抑制活性IC50 为5.0μM，能抑制病毒颗粒的复制； 细胞水平抑制SARS-CoV 的活性为31μM；是冠状病毒Mpro 的专一性抑制剂。 第二节 化学信息处理 一、化学信息的表示方法 1、一维结构表示 SMILES编码的立体化学信息表示 第二节 化学信息处理 一、化学信息的表示方法 2、二维结构表示 用图表示苯丙氨酸的结构 （1）图论基础和图的矩阵表示 第二节 化学信息处理 一、化学信息的表示方法 2、二维结构表示 乙醛的邻接矩阵表示和矩阵简化步骤 （2）化合物结构的矩阵表示 两个原子间有键相连，矩阵元素为1 第二节 化学信息处理 一、化学信息的表示方法 3、三维结构表示 甲烷立体结构的笛卡儿坐标系统 原子坐标随坐标原点、分子的摆放位置而变 1，2-二氯乙烷的内坐标系统 描述分子中原子和键的相对位置 第二节 化学信息处理 一、化学信息的表示方法 常见的分子存储格式 （1）Mol格式文件 （2）SDF格式文件 第二节 化学信息处理 二、化合物数据库的生成 ISIS信息管理系统 化学信息管理系统（ISIS/Host） 化学信息生成和管理软件（ISIS/Base） 化学绘图软件（ISIS/Draw） 第二节 化学信息处理 二、化合物数据库的生成 1、化合物数据库的生成 2、三维结构数据库 1987年出现CONCORD程序，第一个能把二维连接表转换成三维坐标,摆脱了三维结构信息的来源限制, 使任何拥有二维分子数据库的实验室和公司都可以建立自己的三维结构数据库。之后产生Chem-X、COBRA、CORINA和MOLGEO等一些三维结构转换程序。 利用CONCORD程序得到的三维结构数据库有：FCD-3D、MDDR-3D、CMC-3D、CASRF、CAST-3D、Pomona-92C 目前，各大制药公司和分子设计公司建立的三维结构数据库有：ACD-3D、SYBYL-3DB、Chem-3DBS、NCI-3D。 剑桥结构数据库（CSD）：小分子晶体结构 布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库（PDB）：大分子晶体结构 蛋白质结构的4个层次： 一级结构：组成蛋白质的氨基酸序列； 二级结构：骨架原子间的相互作用形成的局部结构，如alpha螺旋，beta片层和loop区等； 三级结构：二级结构在更大范围内堆积形成的空间结构； 四级结构：主要描述不同亚基之间的相互作用。 第三节 生物信息处理 一、序列分析 1、单个序列分析 酪氨酸磷酸酶的蛋白质序列 酪氨酸磷酸酶的二级结构，其中H 代表螺旋，E 代表折叠，B表示β桥，G表示310螺旋，I表示π螺旋，T表示氢键转角，S代表转向，图7.1（c）显示的是该。 一、序列分析 1、单个序列分析 2、双重序列比较—序列对比 3、多重序列比较—序列对比 鼠和小龙虾的胰蛋白酶 Mouse??? IVGGYNCEENSVPYQVSLNS-----GYHFCGGSLINEQWVVSAGHCYK-------SRIQV Crayfish IVGGTDAVLGEFPYQLSFQETFLGFSFHFCGASIYNENYAITAGHCVYGDDYENPSGLQI ???????????????????????????? *?????????????????? * Mouse??? RLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPQYDRKTLNNDIMLIKLSSRAVINARVSTISLPTA Crayfish VAGELDMSVNEGSEQTITVSKIILHENFDYDLLDNDISLLKLSGSLTFNNNVAPIALPAQ ????????????????????????? |----- S-S--------|