第10章抗病毒药物AntiviralAgents.pptVIP

20世纪90年代前，预防和治疗流感的首选药物是M2蛋白通道抑制剂，如金刚烷胺(64)和金刚乙胺（65），深入研究，发现流感病毒表面有二种糖蛋白，神经氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。NA和HA对流感病毒的侵入和传播起着很重要的作用，为抗流感病毒药物的研究提供了2个新靶点。 神经氨酸酶抑制剂（NAI）已有扎那米韦（69）和奥赛米韦（72）二个药物上市。此外广谱抗病毒药利巴韦林（63）和阿比朵尔（73）亦可用于防治甲、乙型流感病毒感染。 （一）M2蛋白抑制剂 M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，存在于感染宿主细胞表面，在流感病毒进入宿主细胞过程中起着主要作用。M2蛋白抑制剂主要是通过干扰M2蛋白离子通道活性，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖，同时还能阻断病毒的装配，不能形成完整的病毒。 已上市的有金刚烷胺（64）和金刚乙胺（65）。 金刚烷胺（64）1966年上市，多国药典收载，抗病毒谱较窄，除对甲型流感病毒有效外，对乙型流感病毒、副流感病毒、风疹病毒等感染均无效。药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率达70~90% ，但中枢神经毒性较大。 金刚乙胺（65） 1987年首次在法国上市，作用机制与金刚烷胺相似，半衰期是金刚烷胺的2倍（28h）。从尿中排泄的代谢物主要是羟基化合物，防治甲型流感效果比金刚烷胺略强，而中枢神经的不良反应较低。 （二）神经氨酸酶抑制剂（NAIs） 唾液酸（66）是神经氨酸酶（NA）的弱抑制剂，唾液酸脱水得到了2,3-不饱和唾液酸(67)，对NA的抑制作用有所增强，但其活性及特异性太低,无临床使用价值。 1983年Colman等首次报道了NA与底物唾液酸复合物的晶体结构，根据其结构特点，以氨基取代(67) C4位羟基得到4-氨基衍生物(68)，其抑制活性明显增强，后引入碱性更强的胍基得4-胍基衍生物扎那米韦（69）。 扎那米韦对流感病毒NA抑制活性比(67)提高500倍，临床研究表明扎那米韦可使流感症状减轻、病程缩短、并发症减少，已于1999年上市。但口服生物利用度低，仅可通过喷雾、滴鼻、吸入等方式局部给药，使用不方便。 根据晶体X射线衍射研究，发现(67)的过渡态氧鎓离子（70）是一个关键的过镀态中间体，设想以环己烯代替氧鎓离子可增加稳定性，合成了一系列环己烯化合物，其中以GS4071(71)的活性最强，但口服生物利用度低，将羧酸乙酯化，得到可口服的前药，即奥塞米韦（72） 奥塞米韦（72）是GS-4071的前药，口服后在肝脏酯酶催化下迅速转化为其活性化合物GS-4071，其绝对生物利用度为75-80%，本品对甲型和乙型流感病毒均有强抑制作用，对耐扎那米韦的病毒株也有作用。 在欧洲流感流行季节，口服75mg或150mg，一日2次，与安慰剂比较二个服药组病程缩短30%，若在症状发作24小时内服药，病程可缩短40%，疾病的严重性降低25%。本品对流感有预防作用，预防有效率为74%，不良反应主要是胃肠道反应，通常为一过性。 奥塞米韦（72）的合成 利巴韦林（63）为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。本品可口服、静脉滴注、滴鼻和喷雾吸入。口服吸收快，生物利用度为45%。雾化吸入可迅速沉着于呼吸道上皮细胞。本品有致畸作用，孕妇慎用，长期大剂量使用可致贫血、白细胞下降。 阿比朵尔（73）具有广谱抗病毒和抗菌活性。本品是通过特异性抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，并能穿入细胞核直接抑制病毒DNA和RNA的合成。无致畸、致突变作用，对甲型、乙型流感有很好的治疗作用，未见明显不良反应，1993年上市。 小结 一、抗疱疹病毒药 1.?????? 核苷类：碘苷，阿昔洛韦，更昔洛韦，伐昔洛韦等。 2.?????? 非核苷类：酞丁胺，膦甲酸钠，咪喹莫特。 二、抗人免疫缺陷病毒药 1.?????? 核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定，拉米夫定，恩曲他滨等8个。 2.?????? 非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平，地拉韦啶，依法韦伦3个。 3.?????? 蛋白酶抑制剂：沙奎那韦，奈非那韦，阿他那韦等8个。 4.?????? 整合酶抑制剂： 5.?????? 融合酶抑制剂：恩夫韦地 三、抗肝炎病毒药 1.?????? 干扰素 2.?????? 核苷类：拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫啶。 3.?????? 非核苷类：双环醇。 四、抗流感病毒药 1.?????? M2蛋白酶抑制剂