力达霉素对钾离子通道HERG高表达肿瘤细胞的增殖抑制及其与化疗.PDFVIP

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 11, 46 ( 11) : 1321 1325 ·1321 · 力达霉素对钾离子通道HERG 高表达肿瘤细胞的增殖抑制 及其与化疗药物的协同作用 尚伯杨, 商 悦, 甄永苏, 陈淑珍* ( 中国医学科学院、北京协和医学院医 生物技术研究所, 北京 100050) 摘要: 探讨力达霉素 (LDM) 对钾离子通道HERG 高表达肿瘤细胞的增殖抑制及其与化疗药物的协同作用。 用MTT 法观察LDM 和多种抗癌药的联合应用对人A549 和HT-29 细胞以及转染HERG 钾通道A549 细胞的抑 制作用; 用人结肠癌HT-29 裸鼠模型, 观察LDM 和HCPT 联合的抑瘤作用, 用 物相互作用指数评价 物联合 作用。LDM 显著抑制A549 细胞和HT-29 细胞的增殖, 其IC50 值分别为2.14 和4.64 ng·mL 1, 其对HERG 钾通 道高表达的HT-29 细胞的增殖抑制作用弱于对HERG 钾通道低表达A549 细胞的作用; 从IC50 值来看, LDM 也 能抑制HERG 钾通道稳定转染的A549 细胞的增殖, 但 种抑制作用明显弱于稳定转染了空白质粒的A549 细胞; LDM 分别与氟尿嘧啶 (5-FU) 、多柔比星 (DOX)、羟喜树碱 (HCPT) 联用, 能协同抑制HERG 钾通道高表达的 HT-29 细胞的增殖。LDM 与5-FU 联用, CDI 值均大于0.75; LDM 与DOX 联用, CDI 值均大于0.70; LDM 与HCPT 联用, CDI 值小于0.70; 其中, 与HCPT 联用的协同作用效果最强。5-FU 对肿瘤细胞的生长抑制作用不受HERG 钾通道的调节, DOX 的化疗敏感性与HERG 钾通道的表达呈负相关, HERG 钾通道的表达正向调节HCPT 的化疗 敏感性。体内裸鼠实验结果表明, LDM 与HCPT 对移植于裸鼠的人结肠癌HT-29 分别有中度抑制肿瘤生长作用, 且两药联合CDI 值小于1, 存在协同抑瘤作用。HERG 钾离子通道的表达水平负向调节肿瘤细胞对LDM 的化疗 敏感性, 与化疗敏感性受到HERG 钾离子通道正向调节的HCPT 合用时, 体外协同作用非常明显; LDM 与HCPT 联合用 , 在体内也显示有协同抗肿瘤作用。HERG 钾离子通道可能成为抗肿瘤 物联合作用的选 靶点。 关键词: 力达霉素; 抗肿瘤药物; HERG 钾离子通道; 协同作用 中图分类号: R969.2 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (20 11) 11-1321-05 + Lidamycin inhibits the proliferation of HERG K channel highly expressing cancer cells and shows synergy with anticancer drugs * SHANG Bo-yang, SHANG Yue, ZHEN Yong-su, CHEN Shu-zhen (Institute of Medicinal Biotechnolog