帕金森病讲课.ppt

帕 金 森 病Parkinson disease，PD 吉林大学第二医院 陈秋惠 概 述 1817年英国医生James Parkinson发表了题为An essay on the shaking palsy的小册子，报告了6例麻痹的患者，为了纪念这名医生，将该病命名为PD。 是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。 运动系统 上运动神经元 下运动神经元 锥体外系统 小脑系统 锥体外系统组成 尾状核 纹状体 豆状核 壳核 -------新纹状体 苍白球 -------旧纹状体 红核 黑质 丘脑底核 递质：多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素(NE)、P物质、脑啡肽、强啡肽等 。 功能：调节肌肉张力、协调肌肉运动、维持和调整整体姿势。 损害表现： 苍白球、黑质病变—运动减少、肌张力增高症候群—PD 尾状核、壳核病变—运动增多、肌张力减低症候群—舞蹈病 流 行 病 学 PD在50岁以前少见，随着年龄增加，发病率和患病率均急剧增加，特别高龄时似乎又下降。男性患病率及发病率均较女性高。 我国一项PD流行病学调查显示65岁以上人群患病率为1.7% 。 病因及发病机制 年龄因素：40岁以前很少，50岁以上主要发生，65岁以上明显增多。 据文献报道：PD患者只有当黑质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减少80%以上时，临床上才会出现帕金森病的运动障碍症状。 相关研究证实：随着年龄的增加，黑质多巴胺能神经元数目逐渐减少，纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降，纹状体的D1及D2受体逐年减少，酪氨酸羟化酶（TH）和多巴胺脱羧酶（DDC）活力亦减低。通常60岁时,正常老化速度其黑质多巴胺能神经元丢失总量不足30%，纹状体内多巴胺递质含量也没有减少到50%以上。 所以年龄增高是患PD的一个促发因素。 环境因素： MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 ） MPTP MPP＋ （甲基-苯基-吡啶离子） 线粒体 过量氧自由基、抑制线粒体呼吸链复合物I活性、阻断NADH氧化磷酸化系统 ATP生成减少 多巴胺能神经元变性死亡 除草剂、杀虫剂、鱼藤酮、异喹啉类化合物 ；长期接触或生活在上述相关环境者----PD发病率高 吸烟、饮茶、喝咖啡者----发病率低 遗传因素： PD患者中绝大多数为散发病例，仅10%~15%的PD患者有阳性家族史 目前已经发现13个染色体位点与PD连锁，分别命名为PARK1-PARK13，其中7个为常染色体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，1个X染色体连锁遗传，另1个可能与晚发散发性PD有关。 氧化应激： 生命代谢过程中细胞不断产生自由基，由于机体抗氧化因子不断地清除这些自由基，使机体始终处于氧化与抗动态平衡中。 在PD患者中脑内脂质过氧化物明显增高—细胞处在氧化应激状态。在正常生理状态下细胞内部和线粒体基质中有完善的抗氧化防御体系，保护活性氧在一个比较低的生理浓度。 在病理情况下，活性氧产生过多，将会损伤细胞和线粒体内的几乎所有物质，引起脂质过氧化、膜流动性降低、蛋白质三级结构改变、损伤DNA，并通过各种途径释放细胞色素C诱导细胞凋亡。同时由于氧化应激状态产生过多的氧自由基，进一步影响线粒体功能，最终造成多巴胺能神经元受损死亡。 线粒体功能缺陷： 毒性物质----抑制线粒体呼吸链复合物I活性、阻断NADH氧化磷酸化系统----ATP生成减少---神经细胞死亡（黑质纹状体部的神经元对缺氧敏感性强，易发生氧化应激反应和自由基增加，导致多巴胺能神经元的变性、丢失。） PINK1基因的编码蛋白就位于线粒体内。当该基因基因突变及基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物如NO、强氧化性的自由基、活性离子，以及泛素-蛋白酶体功能失调等，均可影响线粒体呼吸链的功能，引发线粒体功能障碍，导致DA神经元变性死亡。 泛素-蛋白酶体功能异常： UPS可选择性降解细胞内的蛋白质，它在多种与细胞周期性增殖及凋亡相关蛋白的降解中发挥重要作用。 PD的病理性标志是路易小