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化学药物结构确认研究的技术要求 结构确证的一般过程 研究方案的制订 合格样品的制备 结构信息的获取 综合解析 药物结构的分类 一般药物 手性药物 不含金属元素的有机盐类或复合物 金属盐类和络合物 半合成药物 多晶型药物 含有结晶水或结晶溶剂的药物 合成多肽药物和多糖类药物 多组份药物 其他 一般药物 范围：非手性、单一结构、非多晶型的一般有机药物 研究方法：采用常规方法（元素分析、紫外、红外、核磁、质谱、热分析、粉末X-衍射） 注意事项：对于顺、反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构的研究。 手性药物 药物的生物活性完全或主要由其中一个对映体产生 两个对映体具有完全相反的生物活性 一个对映体有严重的毒副作用 两个对映体的生物活性不同 两个对映体具有完全相同的生物活性 手性药物分类 单一对映体药物 多不对称因素药物 立体异构混合物 外消旋体或富集对映体 单一对映体药物 绝对构型的确定： 直接方法：比旋度测定、手性柱色谱、核磁共振、单晶X-衍射 、圆二色谱、旋光色谱 间接方法：根据已知的起始原料构型、化学合成方法的立体选择性以及中间体的结构也可简接获得终产品（药物）的构型信息。 立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究 对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学、或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。 不含金属元素的有机盐类或复合物 研究要点： 根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和实验数据 对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。 金属盐类和络合物 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类，存在形式和含量的确证实验。 适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。 多晶型药物 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，影响了药物的稳定性，生物利用度及疗效。尤其是难溶性固体药物。 研究要点（1）在进行一般要求的各项测试基础上，应以适当方法获得药物晶型数据。（2）目前鉴别药物晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特征及光谱学特征来进行的。特征性强，区分度高是选择分析方法的基本要求。 药物晶型测定常用方法 （1）单晶X-衍射 共认的最可靠的方法） （2）粉末X-衍射 常用方法 （3）辅助性方法（红外吸收光谱、熔点、热分析、光学显微镜） 仿制的多晶型药物 （1）明确药物晶型的类型和纯度 （2）对于混晶药物，应测试其晶型组成，并与文献数据比较。 应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。 合成多糖类药物 确定氨基酸的种类和序列 药物结构中如有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态） 对含有多个半胱氨酸的多肽药物，应明确二硫键的正确连接位点。 多组份药物 明确各组分的组成比例，对影响药效和毒性的主要成分进行结构确证。 可使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱，分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。 在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气-质连用，液-质连用，质-质连用，辅助组分结构的验证及定量分析。 合格样品的制备 测试样品的要求 纯度：99.0% 杂质含量：0.5% 样品的精制方法 采用原料药制备工艺中产品 的精制方法对样品进行精制。 纯度的测定 采用质量标准中的方法测其纯度和杂质 对照样品 已知药物 根据具体情况，采用不同的方法得到。 全新药物或不易得到对照品的药物 对照品并非确证结构时所必须的，有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。 元素分析 主要应用 确定元素组成、分子式 技术要点 （1）应详细说明使用仪器、测定方法及条件。（2）一般测试C，H，N三种元素，特殊情况下还需要测试S，P或卤素。（3）要有2~3次平行的试验数据，测试结果与理论结果的差值一般要求在0.3%之内。（4）附测试报告单的复印件。（5）对个别特殊样品要注意结晶水、吸水或高沸点溶剂的情况。可以含有不同数量的水或溶剂，如季铵盐类药物，多数情况下容易吸水。 高分辨质谱（HRMS) 主要应用 对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辩质谱方法，是对元素分析方法的补充。 实验要求：测试结果与理论值比较，药物的分子离子峰一般只允许小数点后第4位可以有误差。 紫外吸收光谱 主要应用 推测药物结构中可能含有的发色团，助色团种类以及初步的连接方式。 技术要点 （1）按药典规定方法校