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生物信息学与药物设计 一 当代生物医药所面临的困难 药物创造存在的两个瓶颈： 疾病相关的靶标生物大分子的确定及验证 具有生物活性的小分子的设计和发现 二 现代生物给生物医药带来的发展契机 三 基因组学，蛋白质组学和生物信息学在药物研究中的应用 药物寻找的途径： 基于动物器官，组织或基于细胞的传统药物筛选方式 2. 基于分子的药物筛选 3. 选定对疾病防治起决定作用的靶标生物大分子，利用分子水平的高通亮筛选方法，快速确定能调节靶标生物大分子功能的小分子化合物 （一）选择药物作用靶标的标准 抗菌及抗病毒靶标： 1. 基因对病菌的存活或感染是否重要 2. 相同或相似的基因在其他病菌及人体中的分布情况 3.可用以发展高通亮筛选的生物化学或功能信息 （二）候选药物作用靶标的发现 寻找药物作用靶标的方法： 1.表达序列标签（EST）数据库搜寻 2. 综合分子特征方法 3. 结构生物学方法 1.表达序列标签（EST）数据库搜寻 同源搜寻 组织差异表达搜寻 2.综合分子特征法 基因微阵列方法——DNA芯片 蛋白质组学方法 3. 结构生物学方法 （三）靶标有效性的验证 1.基因组学方法 2 .蛋白质组学方法 3 .核糖酶方法 4 .免疫学方法 （四）药物作用机制的研究 基于靶标生物大分子的筛选找到生物活性的先导化合物后，还必须确证药物是通过预计的机制起作用的。 药物的作用机制一般通过各种生物学以及生物化学方法进行研究，基因组学，蛋白质组学方法也可用于药物的作用机制研究。 （五）药物的药代动力学及毒力性质的研究 四 计算机辅助药物设计 （一）间接药物设计 （二）直接药物设计 （三）药物设计实例 （三）药物设计实例 1.HIV-蛋白酶抑制剂的设计 2. 抗疟疾原虫药物的设计 3.胸苷酸合成酶抑制剂的设计 4.乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计 5.高活性抗真菌药物的设计 美国科学家最近开发出一种计算机建模方法，它能够通过预测抗体的结构变化来提升药物的效力。相关研究论文2009年9月23日在线发表于《Nature》上。 利用计算机建模对抗结肠癌药物爱必妥（Erbitux）进行了改造，并使抗体与标靶的亲和力增加到原始蛋白分子的10倍。 五 未来药物研究方法展望 (一)人类基因组和生物信息学的发展，将为药物设计研究开辟更为广阔的空间 （二）超级计算机的发展将为复杂生物体系的理论设计和药物设计创造有利的条件 （三）计算机辅助药物设计与组合化学技术相结合将显示巨大威力 （四）基于结构的药物设计将向基于作用机制的药物设计发展方向 * * 爱必妥抗体的一个片断cetuximab与表皮生长因子受体（EGFR）发生了结合 －资料摘自《Nature》online 2009/09/23