课件：周期特异性药物.ppt

* 肿瘤化疗存在三大障碍：（1）化疗药物选择性差、毒性大。大多数化疗药物属于对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类。抑制或杀伤肿瘤的同时，对正常组织细胞亦有不同程度的损伤，使其应用受到了限制；（2）化疗药物对静止期细胞（G0细胞）不敏感。临床应用的大部分化疗药主要杀灭增殖细胞，而对G0期细胞影响小。当化疗结束后，G0期又重新进入增殖周期，从而导致肿瘤细胞复制；（3）肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。化疗药物，使用初期有良好的疗效，化疗进行过程中，肿瘤细胞对其不敏感，逐渐产生耐药性，这是肿瘤治疗失败的重要原因之一。 原药耐药性，是肿瘤细胞克服某一药物所破坏的代谢途径而对该药物产生耐药。但一般对结构不同、作用机制不同的药物不产生耐药，即无交叉耐药；第3类为多耐药药性，是最受关注的一种细胞耐药。多药耐药是指肿瘤细胞接触了一种药物以后，不但对该药产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生抗药性。产生多药耐药性的药物多数是相对分子质量较大的天然产物，脂溶性较大，这类药物包括长春花碱类、蒽环类抗生素、胺苯吖啶、鬼　乙叉甙和丝裂霉素等。这些结构各异、作用点和机制不相同的药物产生多药耐药性是由于药物相对分子质量大小与多药耐药性有相关关系。多药耐药细胞的生物学特点为：①多药耐药性细胞能主动排除药物，而保持细胞内药物的低浓度，使细胞免受药物损害。②在多药耐药细胞中有与基因扩增有关的双微区或同源染色区染色体的变化。③膜成分改变，多数多耐药细胞膜有相对分子质量为17～18万的P-糖蛋白（p170），该蛋白与细胞主要排出药物有关。④多药耐药细胞即其膜中的Ca2+含量高，而Ca2+通过拮抗剂能阻断p170的主动排药作用，使肿瘤细胞内药物浓度升高，而增强药物杀细胞效果。 * 组织细胞可分为：静态组织（神经、肌肉）；扩展型（肝肾等受损时G0进入周期补充）；更新型（经常有部分组织处于周期，血C、表皮、胃肠上皮、精细胞等）。 肿瘤组织是一种不正常的更新型组织，其增殖多于丢失。 * * 干扰核 酸合成 影响 分裂 影响 DNA 影响蛋 白合成 嵌入 DNA 抗恶性肿瘤药对生物大分子的影响 叶酸(F) 二氢叶酸(FH2) 四氢叶酸(FH4) FH2还原酶 5-R-P IMP ④C8 N5,N10=CH-FH4 ⑩C2 N10_CHO_FH4 SAPS AMP 脱氢酶 GMP ATP GTP dUMP dTMP N5,N10–CH–FH4 dTMP 合成酶 甲氨蝶呤 5FU抑制脱氧胸苷合成酶示意图 dUMP N5,N10–CH–FH4 dTMP 合成酶 dTMP 5F-dUMP 巯嘌呤作用机制示意图 HGPRT AMP GMP HGPRT 次黄嘌呤 6-巯嘌呤 IMP TIMP 羟基脲作用机制示意图 核糖核苷酸还原酶 NTP dNTP DNA合成 羟基脲 阿糖胞苷机制示意图 胞苷 核苷 激酶 CMP CDP 核苷酸 还原酶 dCDP dCTP DNA DNA多聚酶 Ara-C Ara-CDP Ara-CTP ㈡抗肿瘤作用的生化机制⒈ 干扰核酸(DNA、RNA)生物合成①二氢叶酸还原酶抑制药 ②胸苷酸合成酶抑制药 ③嘌呤核苷酸互变抑制药 ④核苷酸还原酶抑制药 ⑤ DNA多聚酶抑制药⒉直接影响DNA结构与功能①破坏DNA结构：交联、断裂、碱基错误配对②抑制拓扑异构酶活性⒊干扰转录过程和阻止RNA合成 嵌入DNA⒋干扰蛋白质合成与功能 ①影响微管蛋白活性 ②干扰核蛋白体功能药 ③影响氨基酸供应药⒌影响激素平衡①直接或反馈作用 ②阻断性激素受体作用 抗代 谢药 影响 分裂 影响 DNA 影响蛋 白合成 嵌入 DNA 抗恶性肿瘤药对生物大分子的影响 肿瘤细胞生物学与药物治疗 细胞周期 细胞凋亡 端粒酶与细胞增殖失控 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因失活 原癌基因激活 诱导分化 抑制增殖 促进凋亡 三、肿瘤细胞耐药性 天然耐药性 获得性耐药性 △原药耐药性(primary drug resistance, PDR) △多药耐药性(multidrug resistance, MDR) 主要机制：P-糖蛋白（P-gp ）将药物排