课件：药物性肝损.ppt

老年人肝代偿能力下降，药物使用率高（90％的医疗费用在60岁以后使用）；女性发病大于男性：药物滥用（减肥、美容），易发生免疫相关性肝损害 中草药：气管炎治疗病例 经调查,20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤 大多数药物引起轻中度肝损，部分药物引起重症肝炎，中草药10％。 药物是否引起肝病取决于两个因素，即药物对肝脏的毒性和机体对药物的反应。直接：锑剂、各种肿瘤化疗、三氧化二砷、斑蝥；间接损伤：四环素脂肪代谢；氨甲喋呤蛋白代谢；甲嗪米瓜影响肝脏血流，降低解毒功能 发生机制主要包括非免疫制剂和免疫机制两个途径。非免疫机制是指某些药物经过肝脏P450酶系代谢产生自由基等毒性产物，与蛋白质和核酸等大分子共价结合或造成脂质过氧化，直接引起肝细胞膜,细胞器膜损伤，导致肝细胞坏死和凋亡。免疫机制是药物或其活性代谢产物作为半抗原造成的变态反应，形成抗原复合体，作用于T-淋巴细胞，导致免疫反应，造成肝细胞损伤,免疫机制可以造成重症肝炎的表现。 药物毒性代谢产物的直接作用 　　异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷 激活免疫特异反应 　　磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪 干扰胆盐和有机阴离子的转运和排出 　　雌激素 间接损伤：四环素脂肪代谢；氨甲喋呤蛋白代谢；甲嗪米瓜影响肝脏血流，降低解毒功能。 阿齐霉素：老邢的医疗纠纷。肝外表现 * 中草药：气管炎治疗病例 * * * 肝窦广泛淤血，中央静脉扩张、内皮细胞脱失、 血栓形成，小静脉管壁增厚，炎性细胞浸润 * * 胸科医院护士（结核用药再发病） 2007年在上海中华医学会制定了中国标准。 * * * 患者比例 总体平均 20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤 病 因 * 易引起肝损害的化疗药物 N＝105 初步研究 * 药物种类与肝损程度 病 因 * 药物性肝损害的机制 药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性 肝 发病机制 免疫损伤 毒性损伤 * 药物代谢机制 药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。 发病机制 * 发病机制 药物 进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等） 代谢激活（第一相反应） 活性中间体 CYP450 遗传因素 细胞坏死 环境因素 脂质过氧化 共价结合 蛋白质 膜功能损害 酶功能损害 灭活解毒（第二相反应） 谷胱甘肽转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶 稳定代谢产物 获得抗原性 基因突变 变态反应 癌变，致畸 从肾脏，皮肤，乳汁排出体外 非免疫机制 免疫机制 细胞坏死凋亡 重症肝炎 慢性肝炎 半抗原 T淋巴细胞 直接肝损伤 特发性肝损伤 * 药物毒性肝损伤（可预测） 指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。 其特点是: ①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关; ②可复制动物模型; ③发病率高。 又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。 发病机制 * 药物免疫肝损伤（不可预测） 一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏症状。与免疫机制有关。 其特点 ①肝损害与用药量、疗程无关; ②不能复制动物模型; ③发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。 发病机制 * 药物性肝损害的临床分型 病程：急性肝炎和慢性肝炎 病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型 肝损类型分类 肝损类型 ALT或ALP ALT/ ALP 肝细胞型 仅有ALT正常上限2倍 或 ≥5 胆汁瘀积型 仅有ALP正常上限2倍 或 ≤2 混合型 ALT、ALP均正常上限2倍 和 2~5 临床类型 * 临床类型 * 急性肝炎型 临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主 临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现 严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病 临床表现 *