药理学课程第二十八篇-β-内酰胺类抗生素(1).ppt

药理学 第一节 青霉素类 一、天然青霉素  青霉素 G（Penicillin G） 青霉素G简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极不稳定，20℃放置24h，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。 二、人工半合成青霉素 抗菌机制和不良反应与青霉素相同，主要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉素间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试验。口服青霉素可引起胃肠反应。 青霉素的发现： 英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大·弗莱明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长出了青霉菌团――稀释800倍仍有杀菌能力。 1939年二战爆发，弗莱明和一位英籍澳大利亚病理学家弗洛里（florey）及一位德国化学家Chain(钱恩)确定了青霉素的化学结构共同做了大量的研究工作。 他们在美国建工厂，美国对这项工作极为重视，如同实施制造原子弹的“曼哈顿”工程一样，由国家组织实施了青霉素工程。在研究过程中在一个西瓜皮上发现了优质青霉菌种，用玉米粉（糊）发酵培养青霉菌使青霉素产量提高了10倍，最后他们终于把青霉素提纯成晶体。 第二次世界大战期间，青霉素的应用挽救了成千上万人的生命。 青霉素的伟大发现，是科学史上的一项奇迹。人们把青霉素、原子弹、雷达并称为第二次世界大战期间三大发明。 1945年弗莱明、弗洛里和钱恩三人同时获得诺贝尔生理学和医学奖。 二、拉氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌作用强 三、碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem） 亚胺培南，又称亚胺硫霉素，其化学结构和作用机制与青霉素相似，与青霉素结合蛋白亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐酶等特点。本药单独应用在体内易受肾脱氢肽酶降解而失活，故须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量合用，制成的复方注射剂称为泰能。临床用于革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌所致的严重感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。美罗培南抗菌作用与亚胺培南相似，但对肾脱氢肽酶稳定，是第一个可单独给药的碳青霉烯类药物。 　　　　四、单环?-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀　 菌剂 2、对G-杆菌产生的?-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染 五、β-内酰胺酶抑制药 克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 他唑巴坦(tazobactam) β-内酰胺酶抑制药化学结构中虽也具有β-内酰胺环，但本身抗菌作用弱，其主要作用是通过抑制多种β-内酰胺酶而保护不耐酶的β-内酰胺类抗生素免遭破坏，可扩大并增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用。 临床常用复方制剂有：奥格门汀（augmentin，含阿莫西林/克拉维酸钾）、替门汀（timentin，含替卡西林/克拉维酸钾）；优立新（unasyn，含氨苄西林/舒巴坦）等。 * * 　β-内酰胺类抗生素 　　β-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及新型β-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。 第二十八章 化学结构相似： 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸（6-APA） 抗菌机制相似： （1） 通过β-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（繁殖期杀菌剂） （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 ① 产生β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶）------水解酶。 ② 缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。 ③牵制机制---β内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。 ④ 改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌体内。 ⑤加速药物外排。 ⑥ 改变PBPs，使β