第十一章-管理毒理学.ppt

制作：赵效国 第一节 概 述 管理毒理学产生的背景 磺胺酊剂中毒事件 反应停致畸事件 水俣病事件 糖精的毒理学研究 第一节 概 述 1935年磺胺类药物用于临床治疗常见的细菌感染。 1937年初，为便于儿童服用，开始生产液体剂型。 因为磺胺较难溶于液体药品常用的赋形剂，于是用工业溶剂—二甘醇。 没有进行动物试验检测各种成分和成品的毒性，也没有测定该合剂是否稳定，只进行了外观和气味的检测就进行了生产和出售，此程序是符合当时的美国法律。 1937年10月，一名医生报告服用 “酊剂”患者发生死亡。 证实不良效应是由二甘醇引起的，由于当时没有相关法律，厂家负责人只被处以16800美元的罚款。 1938年第一个比较完备的有关药物管理法律在美国诞生。 第一节 概 述 反应停致畸事件向全世界提供了一个有关药物发展、试验的惨痛教训，促使各国对药政法规作出重大调整。 1962年美国通过Kefauver-Harris修正法。 促进药物致畸研究的发展。 第一节 概 述 水俣病是长期食用受甲基汞污染的鱼贝类而引起的慢性甲基汞中毒。 1950年，在水俣湾附近小鱼村中出现 “自杀猫”。 1956年在水俣湾地区居民中发生了以锥体外系症状为主的原因不明的中枢神经系统疾病。 1974年官方承认的水俣病患者已达1400人，同时也确认了先天性水俣病。 水俣病是通过流行病学研究发现病因的第一个公害病，推动了环境医学的发展和相关法律的建立。 第一节 概 述 糖精发明于1879年，用作甜味剂。 糖精安全性早期资料显示急性毒性低；生物化学性能稳定；志愿受试者每天食用4.8g，连续5个月未见不良反应。 20世纪70年代动物试验研究表明糖精能引起雄性动物膀胱肿瘤，且子代较亲代敏感。 流行病学调查没有发现食用糖精与膀胱肿瘤发生率相关。 糖精为非遗传毒性致癌物。 1980年IARC将糖精及其盐类对人类致癌性评为2B，1999年降低为3组。 管理毒理学： 将毒理学研究成果应用于外源化学物危害管理的应用科学。 内容： 收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据 任务： 化学物毒理学安全性评价和危险度评价 毒理学研究与化学物管理 第二节 安全性评价 一、安全性和安全性评价 二、毒理学安全性评价的基本内容 三、安全性评价需注意的问题 安全性认识的转变 安全性（safety）：零风险、绝对安全（理想状态） 50年代：美国提出阈限水平作为控制目标 阈限值 = NOAEL/安全系数 50年代末：发现致癌物的作用无阈值，因此采用零阈限值 70年代：发现人和动物的致癌物大量存在，人类的实际接触无法避免，逐渐放弃零阈限值为控制目标 安全性（safety） 即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 安全性评价（safety evaluation） 利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机机体产生的有害效应，并外推在通常条件下暴露化学物对人体和人群的健康的安全性。 二、毒理学安全性评价的基本内容 根据化学物的种类采用相应的毒理学试验规范 ①《药品注册管理办法》 ②《食品安全性毒理学评价程序》 ③《农药安全性毒理学评价程序》 ④《化妆品安全性评价程序和方法》 …… 毒理学安全性评价的基本内容 根据化学物“新”的程度，遵循分阶段试验原则 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验 第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验 第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验 第二节 安全性评价 1.实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。 2. 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一二阶段的试验。 3. 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。 第二节 安全性评价 4. 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不相同，必须完成第一、二阶段的实验。 5. 不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求，有些程序要求进行人体或人群试验。 第二节 安全性评价 （一）毒理学试验前的准备工作 1.收集化学物质有