HSP90蛋白的研究进展【文献综述】.doc

毕业论文文献综述 食品科学与工程 HSP90蛋白的研究进展 摘要：热休克蛋白90(heat shock protein，HSP90)是一组结构高度保守的蛋白质，作为分子伴侣广泛参与细胞的发育、生长和分化。近年来因HSP90与肿瘤、真菌耐药性发生、发展、生物学行为有较密切的关系，而成为抗癌抑菌药物作用的靶点，也成为了研究热点。因此本文就HSP90的基因定位、表达情况；HSP90的结构、自我调节、调节机制做了系统的介绍。与此同时讨论了HSP90在肿瘤形成以及真菌耐药性中的作用。最后总结了HSP90的研究进展，并提出了自己的期望。 关键字：热休克蛋白90；调节机制；耐药；肿瘤 热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)是一种广泛存在于原核和真核生物中的在应激(病毒感染、缺氧、紫外线照射等)状态下合成的高度保守的蛋白质分子，又称为应激蛋白。多以分子伴侣的形式参与细胞内相关蛋白质的装配、折叠、蛋白质降解及细胞内运输等过程。近年来因与肿瘤、微生物耐药性发生发展有较密切的关系而成为抗瘤治疗的热点。根据分子质量大小可分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60和小HSP五大家族，本文对HSP90的研究进展综述如下。 1.热休克蛋白家族的发现与分类 首次发现热休克蛋白是一名意大利生物学家叫Ritossa，他在研究果蝇（Drosophila)发育时发现的。当时他发现培养果蝇的温度超出正常生理水平时，幼虫(larvae)细胞中一些巨型染色体上的位点就会变得异常活跃，促使了一些新基因的表达。此后，Tissieres等在1974年从高温环境下的果蝇幼虫中分离得到几种新的蛋白。通过进一步试验证实，高温环境可以激发一组特殊蛋白质的合成，这种特殊的蛋白质就被称为热休克蛋白(Heat shock protein, HSPs)。热休克蛋白按照分子质量大小，可以被分为六个大家族，即Hsp110(104-170KD)、Hsp90(83-96KD)、Hsp70(66-78KD)、Hsp60(58-65KD)、Hsp40(32~47KD)、sHsp(10-28KD)[1]，他们彼此相互联系，组成一个个的分子伴侣复合体。 2.HSP90基因定位、表达、结构、特性、调节机制 2.1HSP90基因定位 HSP90可分为HSP90α和HSP90β两类，区别在于是否含有丰富的谷氨酰胺片段。HSP90α由730个氨基酸组成，基因位于14q32.3，包含11个外显子和10个内含子和，而HSP90β由724个氨基酸组成，基因位于6p21，在其转录起始位置上游包含由1102个碱基对组成的区域，整个基因包含12个外显子和11个内含子。他们的同源性为84％[2]。而起在HSP90α和HSP90β基因中，他们的第1个外显子是不能翻译为蛋白质的。 2.2HSP90基因的表达与自我调节 Hsp90在机体内具有自我调控能力，最明显的表现是当受到刺激时，它的表达量会大增。这一现象产生的原因可定位于结合在Hsp90基因启动子上游的一段热休克单元（HSE），其上含有热休克因子(HSF-heat shock factor)结合单位。正常情况下，热休克单元在胞内以单体状态存在，在特殊应激状况产生的时候，它们则会以三聚体形式在核内聚集，并与热休克因子结合，启动Hsp90基因的转录。在人体细胞内，还存在着一种Hsp90负调控机制。正常状态下，Hsp90和热休克因子结合，并抑制热休克因子活性，同时Hsp90和热损伤蛋白也有很强的亲和力，因此热休克因子和热损伤蛋白之间存在着竞争性抑制。在应激条件下，细胞内的热损伤蛋白增多，它们与Hsp90结合的机会增多，这就使得Hsp90与HSF结合机会减少，细胞内Hsp90-HSF复合物解离，游离的HSF增多，大量的HSF和HSE结合，启动了Hsp90的转录，产生了大量的Hsp90。 2.3HSP90的结构 HSP90通常以α-α和β-β同源二聚体形式存在细胞内，含有三个特殊结构。两个高极性氨基酸的A、B区，分子中段的含有7个赖氨酸构成的z区。A、B两区极性氨基酸位于蛋白的表面，肯能参与蛋白之间的相互作用，主要形成a螺旋，构成3个分开的球形结构。而这种特殊结构与肿瘤的抗原性有关。HSP90的每个亚单位组成3个功能域，一个含有四氯肽重复结合基序的C末端二聚体化域，一个中间域，一个N末端三磷酸腺苷(ade—nosinetriphosphate，ATP)结合域。 2.4HSP90的生物学特性 HSP90是一种组成型ATP依赖性（ATP结合HSP90后，使HSP90的构象发生改变，形成二聚作用）伴侣蛋白，在细胞内比较保守。具有以下生物学特征： 几乎所有的真核细胞中HSP90的C末端有一小的富含负电荷区域，虽序列变化较大