第1章-药物毒理学基础2.ppt

药物毒理学基础 第2节 药物毒性作用及其机制 药物可对机体的结构及功能产生毒性作用 其机制的研究具有重要意义 预测毒性强弱 设计低毒药物 建立拮毒措施 药物毒性作用强度与终毒物(ultimate toxicant)有作用部位的浓度及作用时间有关 终毒物:与机体靶分子发生作用并影响其结构功能变化的化学物质, 包括原形药,代谢物 一 ．从给药部位到靶组织 二． 终毒物与靶分子的反应 二． 终毒物与靶分子的反应 (一) 毒性反应的类型 1 非共价结合: 由于非极性相互作用, 结果可逆 2 共价结合:具有非离子和阳离子的药物可与机体大分子形成 共价键, 结果不可逆 3 去氢反应 4 电子转移 5 酶反应 (一) 毒性反应的类型 (一) 毒性反应的类型 （二）靶分子属性 特征 反应性 易感性 关键功能 靶与毒性是否有关 能与靶结合并影响其功能 在靶位达一定浓度 在机制上与所发生的毒性与靶点变化有关 （三）靶分子的毒物效应 三．细胞功能失调导致的毒性 (一) 毒性源细胞调节紊乱 1 基因表达失调 转录失调 信号转导失调 信号产生失调 2 细胞活动失调 电兴奋细胞失调 其它细胞活动失调 （一）毒物源性细胞调节紊乱 （3）信号产生失调 2、细胞活动失调： 药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。 1）电兴奋细胞活动失调 神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 四． 修复或错误修复 不多见, 外周神经损伤的一种方式 外周神经损伤, 巨噬细胞吞噬碎片,激活雪旺氏细胞增生, 分泌神经营养因子 第3节 新药的注册 （一）新药的定义 新药 未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例） 已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理（药品注册管理办法） 新药管理范畴 国内外均未曾上市的创新药(NCEs、首次作为药用的物质)；国外已上市但未曾在我国境内上市的药品(即仿制药品)；新复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径者 （二）新药的分类 1.新药分类的定义 新药管理的品种范畴差别很大，创新药和已上市药品改变剂型相比，差别很大。若都按照同一模式进行研究和审批，显然不合适.为保证新药质量，同时提高新药研制的投入和产出的效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出规定 中药、天然药物注册：10类 化学药品注册：6类，属新药范围5类 生物制品注册：15类，属新生物制品14类 2.中药、天然药物注册分类 (1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂 (2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂 (3)中药材的代用品 (4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 (5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂 (6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂 (7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂 (8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 (9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂 (10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂 3.新化学药品注册分类 (1)未在国内上市销售的药品 ①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 ②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 ③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 ④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物 ⑤新的复方制剂 (2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品 (3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 ①已在国外上市销售的原料药及其制剂 ②已在国外上市销售的复方制剂 ③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 (4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 (5)改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 4.治疗用新生物制品注册分类 (1)未在国内上市销售的生物制品 (2)单克隆抗体 (3)基因治疗、体细胞治疗及其制品 (4)变态反应原制品 (5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品 (6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品 (7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 (8)含未经批准菌种制备的微生态制品 (9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等) (10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表达系统、宿主细胞等) (11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)