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结缔组织生长因子在器官纤维化中探究进 摘要：通过综述近几年CTGF研究现状，探讨CTGF 与各器官纤维化的关系。CTGF可刺激细胞增殖、分化和凋亡、 促进细胞外基质沉积、介导细胞粘附、刺激细胞迁移、促进 新血管的生成及损伤组织的修复。文章分别阐述了 CTGF与 心脏、肝脏、肺脏等多种组织器官纤维化的关系，以期人们 对该生长因子在疾病发展过程中的作用有更进一步的认识。 关键词：CTGF；器官纤维化；转化生长因子B 1引言 结 缔组织 生长因 子(connec tive t issue grow th fac tor, CTGF)基因是即刻早期基因家族成员，可刺激细胞增殖、分 化和凋亡、促进细胞外基质沉积、介导细胞粘附、刺激细胞 迁移、损伤修复及新血管的形成。在病理状态下，CTGF作为 转化生长因子B的下游因子在多种纤维化疾病的发生和发 展中起重要作用。CTGF被发现已超过15年，作为一种促纤 维化分子，在许多纤维化组织中高度表达。 2 CTGF 1988年Almendral等首先发现小鼠CTGF, 1991年 Bradham在人类脐静脉内皮细胞的条件培养基中发现人类 CTGFo在心、肾、肺、肝等组织器官中均有CTGF表达，参 与调节细胞增生、分化、胚胎发育及伤口愈合。CTGF是一种 富含半胱氨酸的分泌性多肽，其分子量为36-38RD,属于即 刻早期基因家族 CNN (CTGF/fispl2. Ceflo/cry61. Nov)成员 之一。人CTGF基因位于染色体6q23. 1与c-myb相邻，由5 个外显子和4个内含子组成，CTGF也称为fisp-12 (murineCTGF/mCTGF)或B IG-M2。主要由多功能蛋白分子 von wilie-brand因子的C型重复区、胰岛素样生长因子结 合区、血小板反应蛋白I型(TSP-1)重复区和富含半胱氨 酸C-末端4个区组成。研究证明，CTGF可能是TGF-B的下 游高效反应原件，它可能仅介导着TGF-B的部分生物学效 应，即刺激成纤维细胞的增生和细胞外基质(ECM)合成， 促进组织器官纤维化形成，是ECM的强力诱导剂。CTGF在细 胞增殖、迁移，血管生成、胞外基质合成、炎症趋化细胞生 成和凋亡等过程中发挥重要作用。当其过度表达可导致肺纤 维化、肝纤维化、肾小球硬化、硬皮病、慢性胰腺炎等多种 疾病。 3 CTGF与多种器官纤维化存在密切关系 CTGF与肝脏纤维化肝纤维化是多数慢性肝病共有 的组织学改变，也是慢性肝病进展为肝硬化的必然中间过 程。组织学研究表明，人纤维化肝脏组织中CTGF表达水平 明显增高，CTGF在肝纤维化的发生、发展过程中具有活化 HSC,促进胶原基因表达的作用，是肝纤维化最重要的始动 因子之一。Paradis等［1］研究了 CTGF对HSC的影响和调节 作用，证实CTGF对HSC的增殖和趋化性有影响。活化的HSC 是肝纤维化CTGF的主要细胞来源，而CTGF的高表达也可能 参与HSC活化和增殖的主过程［2］。李慧［3］等认为在区分早 晚期纤维化时，CTGF具有比APRI更好的诊断效力。彭梅娟 ［4］等研究发现，抑制CTGF活性可显著增加细胞凋亡，提 示CTGF在肝纤维化过程中可能发挥抑制HSC凋亡的作 用。而目前临床应用酶联免疫吸附法检测血清CTGF浓度作 为诊断肝纤维化程度的指标较肝组织穿刺活检敏感，且非倾 入性费用低［5］。 CTGF与心肌纤维化心肌纤维化是心肌间质成纤维 细胞增殖和胶原过分表达，使心肌硬度增加、心肌收缩及舒 张功能异常，被公认为是多种心血管疾病发生的重要环节。 CTGF除了可以在血管内皮细胞表达外，在具有合成分泌细胞 外基质成分的心脏成纤维细胞和血管平滑肌细胞均可高表 达，表现出显著的致纤维化作用。心肌纤维化始于CTGF转 录和蛋白表达增加，且蛋白表达上调与基质金属蛋白酶抑制 因子表达增加一致，表明CTGF蛋白除促进胶原蛋白合成外 还通过抑制降解，促进心肌纤维化发生［6］。1997年Oemar 等首先发现动脉粥样硬化患者血管内CTGF表达水平很高。 现代研究发现，在AS过程中CTGF能够促进外周单核细胞与 血管内皮细胞粘附，参与斑块形成。在动脉血栓形成过程中, CTGF通过与整合素ct lib/3 3, aM/B2结合以增加血小板 和单核细胞粘附［7］。此外，血浆CTGF浓度可以作为一个新 的特异指标评价慢性心力衰竭患者的心脏功能［8］。李云鹏 ［9］等还研究发现，鉴于CTGF致心肌纤维化的作用,血浆CTGF 的水平有评价心室重构预后的作用。 CTGF与肾脏纤维化肾间质纤维化是导致糖尿病肾 病患者肾功能下降的主要原因，CTGF与该病理变化密切相 关。Ito等利用原位杂交观察糖尿病肾病患者肾活检，发现 众多区域CTGF表达显著增加，并与损害