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胃癌干细胞临床研究新进展 苏庆亮李玉明（导师）（滨州医学院附属医院胃肠外科山东滨州256603） 【摘要】胃癌是我国常见的恶性肿瘤，死亡率位居第一。近年来，众多研究都 表明干细胞在胃癌的发病机制中占有重要作用。木文对胃癌干细胞的存在、来源、 标志物、耐药性及预后等方面的研究进展进行了综述。 【关键词】胃癌干细胞研究进展 【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752 （2013） 02-0118-02 胃癌是我国常见的恶性肿瘤，死亡率位居第一，但发病机制至今尚不完 全清楚。肿瘤干细胞是指肿瘤内能够致瘤的细胞，近年来，众多研究都表明干细 胞在胃癌的发病机制中占有重要作用，也为治疗提供了方向。木文对胃癌干细胞 的存在、来源、标志物、耐药性以及预后等方面的研究进展综述如下。 1.存在依据 2010年，Gentles等⑴对4组共计1000余名的肿瘤患者的血液样木作 对照研究，结果发现肿瘤干细胞的基因表达水平越高，预后则越差，第一次为肿 瘤干细胞的存在提供了临床数据。在此之前，Takaishi等⑵就为肿瘤干细胞的存 在提供了实验室数据，他们将在体外培养基中培养成功的人胃癌细胞系产牛的球 状克隆种植入NOD/SCID小鼠的腹部皮下，几个月后鼠体内即形成胃癌移植瘤, 充分说明胃癌细胞系中确实有肿瘤干细胞的存在。而且他们发现，球状克隆中 CD+44CD+24细胞群能在体外培养形成球状克隆，但CD-44CD-24细胞群则不能形 成肿瘤，由此表明CD+44CD+24细胞群具备较强的致瘤能力。陈忠⑶对62例胃 癌患者研究发现，Nanog基因在胃癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织，因此 考虑胃癌组织中可能含有表达N anog水平的干细胞，且能够促进肿瘤的形成以 及干细胞不断增殖，亦为胃癌组织中存在干细胞提供了临床依据。 2.来源 2.1胃成体干细胞学说：胃干细胞为一群位于胃腺体峡部的原始细胞, 能够自我更新及不断增殖和分化，形成各种腺体细胞，具有维持组织内环境稳定 的作用，当细胞分化异常吋常发生于干细胞水To Tatematsu等⑷研究认为，胃 癌细胞包括胃表型细胞及肠表型细胞，两种细胞属于同源转化，说明胃癌本身是 一种因干细胞癌变而发生的干细胞疾病。Giannakis等⑸研究发现，位于胃腺体 峡部的Dcamkll及Mapkl两种基因的阳性表达，极有可能就是胃干细胞。Bjer knes等⑹的研究为成年鼠的胃上皮细胞内存在干细胞提供了实验依据，他们对 转基因小鼠的表达基因实施诱变，同吋对胃腺体上皮细胞作实验标记，最终发现 标记过的大部分胃上皮细胞已经不具备转基因的功能，小鼠体内的单一突变细胞 克隆扩增，进一步表明了胃成体干细胞的存在。 2.2骨髓干细胞学说：骨髓干细胞也是成体干细胞的一种，与其他器官 组织细胞遗传基础相同，亦具有同样的具有迁移和再生的能力，既可以通过增生 分化形成造血干细胞，又能够维持造血功能和淋巴系统的稳态[7],还能够满足 其他组织器官的细胞更新需求⑻。Houghton等⑼建立半乳糖昔酶的转基因小鼠 模型，以致死剂量进行放疗后，移植相同转基因小鼠的骨髓，追踪观察，标识的 骨髓干细胞约20周后开始修复胃黏膜，并通过组织细胞的化生及增值而最终形 成胃癌，该研究提示胃癌形成与骨髓造血干细胞之间密切相关，也为胃癌的靶向 治疗提供了新的方向。 2.3细胞融合：正常的生理发育中，细胞融合属于正常现象，但在病理 情况下，病变细胞发生融合现象或融合失调，就会导致病变。近年逐渐形成了因 为干细胞和肿瘤相关基因突变的细胞发生融合后，形成肿瘤起源细胞的学说。国 内研究表明肿瘤细胞有遗传融合的现象，尤其值得注意的是，肿瘤细胞与正常细 胞融合后，较正常细胞之间融合后恶性度明显增加[10]o此外，成熟的终末分化 细胞通过细胞融合可获得自我更新能力，而口增强了对致瘤因子的敏感性。 ?标志物 胃癌干细胞最理想的特异性标记物应仅在胃癌组织中表达，且具备干细 胞的特性，尽管目前临床研究使用了 CD44、CD24等作为表面标志物，但缺乏特 异性，因此并不理想。2010年,Barker等［M］提出使用Lgr5+ve作为远端胃干细 胞的标志物。Smith等［12］研究发现，胃癌干细胞表面的CD44可吸收细胞内部有 抗氧化作用的物质，有助于癌细胞的增殖。陈忠等［10］通过对62例胃癌患者癌 组织中干细胞标志物Oct4、Nanog和ABCG2的水平检测，结果发现三种标志物 在胃癌组织中的表达与分化程度有关，可用于诊断胃癌的新的表面标记物。 ?耐药性 胃癌治疗中，患者发生耐药常导致治疗难度加大，特别是出现多种药物 耐药时。 Jonker等［13］研究发现，Bcrpl/ABCG2以及Mdrla/lb的高表达是肿瘤干细胞的 典型特征;而吴松浩等［14］研究表明