胰高血糖素样肽1和其类似物对糖尿病大血管病变保护作用探究进展.docxVIP

胰高血糖素样肽1和其类似物对糖尿病大血 管病变保护作用探究进展 【摘要】胰高血糖素样肽1 (GLP-1)是肠道细胞分 泌的肠促胰岛素激素，具有葡萄糖浓度依赖型降糖作用及B 细胞保护作用，同时还具有减重、降压和降脂等心血管系统 保护作用。艾塞那肽是天然GLP-1类似物，且为长效制剂， 它克服了天然GLP-1易被降解的特点，保留了 GLP-1的各种 生理作用和治疗优势，发挥GLP-1的多效作用。GLP-1在治 疗2型糖尿病及防治心血管风险方面具有独特优势。 【关键词】胰髙血糖素样肽T;艾塞那肽；心血管疾病 【中图分类号】R587. 105【文献标识码】A【文章编 号】1004-7484 (2013) 01-0081-01 2型糖尿病的发病率在全球范围内大幅上升，而大血管 病变是威胁2型糖尿病患者生命与生活质量的主要并发症。 20世纪90年代起，人们开始使用胰高血糖素样肽1 (glucagon like peptide-1, GLPT)及其类似物治疗 2 型糖尿病，其降糖作用依赖于血糖浓度，因而无低血糖风险。 GLP-1可以通过促进胰岛素分泌［1］、降低胰岛a细胞分泌胰 高血糖素、恢复胰岛B细胞功能、改善胰岛素分泌第一时 相的缺陷［2］等途径来控制血糖，另外还能减轻体重［3］。 GLP-1及其类似物治疗2型糖尿病已逐渐得到认识。近年来, GLP-1的降血糖以外的作用尤其是对心血管系统的保护作用 越来越得到人们重视。高血糖、高血压、高血脂等均是2型 糖尿病患者常见的心血管危险因素，本文主要就GLP-1及其 类似物对糖尿病大血管病变危险因素的作用进行综述。 1对心血管系统的保护作用 GLP-1可通过与啮齿类动物和人类心血管组织表达的 GLP-1受体结合，发挥广泛的心血管保护作用，如改善内皮 功能，抗炎抗动脉粥样硬化，促进心肌梗死后功能恢复，增 加左室功能和射血分数，同时对扩张型心肌病高血压性心力 衰竭和心肌梗死的实验模型的心功能有改善作用。 1. 1改善心室舒缩功能和射血分数 Sokos等［4］对21例充血性心力竭衰患者予5周GLP-1 输注，结果发现GLP-1输注可改善充血性心力竭衰患者左室 射血分数和功能状态，同时6min步行距离和生活质量也得 到改善。 1.2保护心肌的作用 Nikolaidis等［5］在一组动物实验中，将犬的冠状动脉 左旋支闭塞lOmin后进行24h GLP-1再灌注，与对照治疗 狗进行比较，缺血/再灌注期间输注GLP-1后，心脏的局部 室壁运动早期恢复，局部收缩功能完全恢复，且无再灌注心 律失常发作。因此，GLP-1可以保护心肌缺血性损伤，增加 心肌损伤的恢复。其作用机制可能与增强心肌抗氧化能力及 保护线粒体结构和功能有关。 1. 3对血管内皮细胞的保护作用 除了在心肌细胞，GLP-1受体还在内皮、血管平滑肌细 胞、巨噬细胞以及单核细胞中表达。在缺血再灌注后，GLP-1 能够明显增加内皮细胞的存活率，而改善人类血管内皮细胞 的损伤o Nystrom等［6］在12例伴有稳定性冠心病的T2DM患 者和10例健康受试者中，评价GLP-1对不同人群内皮功能 的影响。结果表明，与基线和生理盐水对照组相比，GLP-1 输注显著增加内皮依赖的血管舒张程度的相对变化，改善 T2DM患者的内皮功能，但在健康人群中，GLP-1输注对内皮 功能没有显著影响。另外，有研究显示糖尿病患者血管损伤 中主要的原因之一就是AGEso而GLP-1具有抑制人类脐静脉 内皮细胞中晚期糖基化终产物(AGEs)受体表达作用，从而 能够保护血管免受AGEs的损伤。 1. 4抗炎抗动脉粥样硬化的作用 MurthySN等［7］曾通过实验得出结论：艾塞那肽也可能 削弱胰岛素抵抗大鼠的颈动脉内膜增生动脉而不依赖于血 糖调节和食物摄入量。究其机制，可能与N0S非显著上调和 致炎转录核因子-kB的减少有关。ArakawaM等［8］认为：艾 塞那肽通过抑制巨噬细胞中通过cAMP/PKA信号通路的炎症 反应，减少单核/巨噬细胞堆积在动脉壁。在这项研究中， 艾塞那肽减弱了肿瘤坏死因子TNF-a和单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1） mRNA 的表达。 2对血压的影响 有许多研究数据显示GLP-1对大鼠血压有作用。虽然有 些研究显示GLP-1的使用可能会导致血压升高，心率增高， 但是，在盐敏感啮齿类动物模型中，GLP-1治疗则显示出降 压，保护心血管，保护肾功能的作用。对肾功能保护作用机 制大概是：GLP-1通过抑制Na+在近曲小管的重吸收、降低 血管经张素II的分泌来达到利尿的作用。明显地，随着心 输出量的增多，而血压却并没有变化，这说明GLP-1有扩张 外周血管的作用。GLP-1内皮依赖的血管舒张作用是其降压 的机制之一，这种舒血管的作用可能是通过NO途径进行调 控或