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血管内皮细胞损伤和中暑发病机制关系探究进展 血管内皮细胞(vascular endothelial cell, VEC) 为覆盖于血管内膜表面纵向排列的单层扁平细胞，它为血管 内血流提供一个光滑的表面lo研究表明，VEC的损伤及功 能紊乱与多种疾病的发生密切相关，包括高血压、冠心病、 糖尿病、慢性肾功能衰竭、脓毒症、中暑等[2-3] o近年来, 对中暑病理生理过程的进一步研究发现，VEC损伤是影响其 演变的关键因素之一 4。本研究就VEC与中暑的关系作一综 述。 1 VEC的生理功能及其在中暑中的病理生理作用 在正常情况下，VEC处于髙度活化状态，时刻感受着局 部细胞外环境的改变并作出相应的反应，可应对局部短暂的 菌血症、微小创伤和其他的日常应激等。VEC的主要生理作 用包括：(1)抑制血栓形成；(2)是血液的组织屏障组成 部分，对物质选择性通透；(3)调节血管紧张度，即释放一 氧化氮(nitric oxide, NO)、前列腺素(prostaglandin, PGI)舒张血管，释放内皮素I (endothelin-1, ET-1)收 缩血管；(4)释放多种细胞因子，发挥多种生理功能；(5) 调节血液免疫功能。 目前，VEC已被视为创伤、休克、感染、心血管疾病、肿瘤、急性肺损伤和热损伤等多种疾病中最易受损的细胞， 是许多疾病发生发展的病理基础之一 [5-6]。中暑是一种高 发病率和高病死率的疾病，其特征为中心体温过高伴随系统 炎症反应导致多脏器功能障碍。研究表明，机体在热打击下, 中性粒细胞活化后生成的氧代谢产物、蛋白酶类、细胞因子、 花生四烯酸代谢产物及多形核中性粒细胞（PMN）黏附因子 与VEC黏附因子相应配体的表达之后发生的黏附等都损伤 VEC,破坏血管屏障完整性，继而造成组织损伤7o VEC功能、 结构受损是引发中暑患者多脏器功能不全（MODS）等严重并 发症的重要因素。 2中暑致VEC损伤的作用机制 目前认为, 目前认为, 中暑的病理生理学反应并不仅仅是由热暴露 的直接损伤引起的，更为关键的是一种继发于热损伤之后的 全身炎症反应综合征（SIRS）,进而发展为“类脓毒症” （like-sepsis）反应，引发多脏器功能障碍的过程8。在中 暑的这种病理生理学反应过程中一系列炎症反应、大量氧自 由基蓄积、血流动力学改变等可引起VEC损伤，从而导致血 管通透性增加、血浆蛋白渗出、组织水肿等，最终导致机体 有效循环血量减少、各器官灌注不足、功能损伤。 2. 1 2. 1 热暴露直接损伤VEC 中心体温过高为中暑的特征之一，遍布于全身各个部位 的毛细血管内皮细胞是热打击的重要反应细胞，其损伤出现 得最早9。热应激可通过损伤VEC的DNA而使细胞增殖分化 过程受抑，阻碍细胞内部的损伤修复的信号通路，最终使细 胞走向死亡10。而P53mRNA被认为是感受热应激引起DNA损 伤后的起重要作用的信号分子11,热应激后P53mRNA表达迅 速增高。作为转录因子P53mRNA可以调控某些周期蛋白抑制 剂如P21的表达，P21mRNA可以与多种Cyclin-CDK复合物结 合，从而导致细胞增殖受抑12,促进细胞凋亡、坏死13。 另外，高热还可以通过明显降低内皮细胞中紧密连接结构蛋 白的Occludin与Z0-1的表达，使内皮细胞间不能形成紧密 连接复合体导致内皮细胞屏障破坏，血管通透性增加，使间 质水肿，导致器官功能衰竭，如脑水肿，颅内压升高，导致 中枢神经功能不全14o 2.2炎症介质的VEC损伤 在中暑发生过程中，机体肠黏膜屏障缺血受损，通透性 增加，肠道细菌的内毒素移位，细菌脂多糖 (1 ipopolysaccharide, LPS)释放入血，多种细胞因子， 如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等增加15o大量的炎症介质 通过各种不同的途径激活引起VEC损伤：(1)通过蛋白激酶 介导的信号通路［(如Rho相关的卷曲蛋白激酶 (rho-associated coiled-coil protein kinase, ROCK)、 肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase, MLCK)、 蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase, PTK)和丝裂原活化蛋白激 酶 (mitogen activated proteinkinase, MAPK) 等］, 导 致细胞旁路开放，VEC通透性上升，VEC屏障功能丧失等16。 通过促使黏着斑激酶(FAK)磷酸化，使VEC与基地膜 之间的桩蛋白的酪氨酸磷酸化，降低VEC与基地膜间黏附功 能，使VEC增殖减少、凋亡增加17。(3)来源于肠道的LPS 还能激活VEC的核因子kB(NF-kB)