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肝癌分子靶向治疗研究进展 艾莉吴涛杨振坤董宝祥(空军94969 队卫生队200436) 【摘要】随着分子牛物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿 瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发牛、发展过程中的关键大分子, 来控制其基因表达和改变牛物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管牛成，从而抑制 肿瘤细胞的牛长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。近年来，在肝癌治疗中针对信号 转导、牛长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。但 是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系 统，木文就肝癌的分子靶向治疗的临床试验现状作一综述。 【关键词】肝癌 分子靶向治疗 【中图分类号173-36【文献标识码】A【文章编号］2095-1752 ( 2012 ) 15-0008-02 随着分子牛物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿 瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发牛、发展过程中的关键大分子, 包括参与肿瘤发牛发展过程中的细胞信号传导和其他牛物学途径的重要靶点通 过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变牛物学行为，或通 过强力阻止肿瘤血管牛成，从而抑制肿瘤细胞的牛长和增殖，积极发挥抗肿瘤作 用，称之为“分子靶向治疗”。近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子 及其受体的新型分子靶向药物，己经展现出值得期待的疗效。 一、肝癌中的靶向分子 分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采 取有力的打击。随着对肝癌细胞分子牛物学的深入研究，已知其分子发病机制极 其复杂。在肝癌中，许多关键基因包括p53、Rb、APC PTEN、IGF?2、BRCA2、 beta;-catenin c-myc和cyclin DI等可发现突变；细胞分裂信号传导通路持续活 化，如 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 Wnt/beta;?catenin 通路；新生血管异 常增生等。总之，肝癌的分子发病机制复杂多样，其中可能存在着多个潜在的治 疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础⑴。 二、肝癌分子靶向治疗临床试验现状 多激酶抑制剂 索拉非尼（Sorafenib,商品名：Nexavar,多吉美）是一种选择性地抑 制肿瘤细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的口服新型多靶点的分子靶向抗肿瘤新药, 靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶。因 此，具有双重的抗肿瘤作用：--方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传 导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR,抑 制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到间接抑制肿瘤生长转移的 目的。在多项国内、外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现出对晚期肝癌具 有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好⑵。目前索拉非尼已批准用于治 疗不能手术的晚期肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性 治疗的药物。索拉非尼的推荐剂量为400mg,每日2次，最常见的不良反应包括 手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等⑶。 抗血管内皮生长因子及其受体药物 贝伐单抗（Bevacizumab,商品名：Avastin,阿瓦斯丁）是一种针对VEGF 的人源化单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF,从而阻止VEGF与VEGFR-l^VEGFR-2 受体结合而激活下游信号，进而阻止肿瘤新生血管的发生。近年来，有学者将贝 伐单抗用于不能手术、介入治疗的晚期肝癌病人的治疗，取得了较好的效果［4］。 舒尼替尼（Sunitinib,商品名：Sutent）由于与索拉非尼作用机制有所类似，有 学者将其试用晚期肝癌的治疗；Zhu等报道了一项开放性II期临床研究，显示舒 尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究［5］。近年来实验研究发现 沙利度胺（Thalidomide,反应停），其通过抗血管生成作用和细胞因子调控起到 抗肿瘤作用，又重新受到重视［6］o 抗表皮生长因子及其受体药物 西妥昔单抗（Cetuximab,商品名：Erbitux,爱必妥）是一种IgGl单克 隆抗体，可以竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径, 从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞的 凋亡。其在治疗30例晚期肝癌患者的II期临床研究中发现，西妥昔单抗对肝癌 的抗肿瘤作用不明显［7］。同样，如拉帕替尼、吉非替尼(Gefitinib,商品名:Iressa, 易瑞沙)和厄洛替尼(Erlotinib,商品名：Tarceva,特罗凯)，选择性地抑制EGFR 酪氨酸激酶，治疗不能手术的晚期肝癌的临床研究结果都不能令人满意［8-10］o 多靶点抗叶酸药物 培美曲塞(