化学药物仿制药研究的基本原则(1).pptVIP

鉴别：重点考察方法的专属性 △关注不同原理的方法相结合以起到互补作用。 △一般情况下，化学法（或光谱法）+色谱法+盐基或酸根鉴别。 △理想的鉴别试验应能很好的区分可能存在的结构相似的化合物。 用途 表象 色谱法 结构相似化合物、同系物等的区分 TLC法（色谱行为、斑点颜色） HPLC（色谱行为） 化学法 特定官能团或特定结构化合物的特性反应 产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象 光 谱 法 IR法 用于组分单一、结构明确的有机原料药 反映较多的结构信息 UV法 含有能吸收紫外光的基团而显示特征吸收光谱 反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据 检查： 通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性。 粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料药。 多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同质异晶，有效晶型。 有关物质（工艺杂质、降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。 △杂质种类和含量的对比 种类不一致：按照ICH指导原则，对新杂 质进行研究 种类一致、含量不一致：优化工艺、降低 杂质含量 △有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比，以针对不同特征的杂质。 残留溶剂：GC法，在制备过程中使用/生成的有机溶剂 △有机残留溶剂与制备工艺密切相关 △需结合其制剂的临床应用来考察如何对可能残留的溶剂进行研究。 关注：制备过程中形成的溶剂化物 制备过程中生成的有机溶剂。 如，甲醇钠 甲醇 所用溶剂中含有的其它溶剂。 如，甲苯 痕量苯 异构体： △单一光学活性手性药物中的对映异构体 △两个对映体组合药物中的两对映体比例 △几何异构中的顺反异构体 △芳香体系中的位置异构体 含量测定： 在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于方法的准确性，一般可首选容量分析法。 验证项目： —鉴别 —杂质检查—限度试验、定量试验 —定量测定—含量测定 —其他特定项目 验证内容： 方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。 1、基本原则 不低于已有的国家药品标准 执行国家标准：国家标准适用于在研产品，且国家标准可以有效控制产品质量。 执行注册标准：国家标准不适用于在研产品，或国家标准不能够有效控制产品质量。 关注拟定的注册标准的项目设置的全面性，方法建立的先进性，限度确定的合理性。 （四）质量标准的建立 项目设置的全面性 在充分的质量研究基础上，根据不同药物的特定确定，以达到控制产品质量的目的。 需要以能否有效的控制产品质量作为标准，而不能以国家标准是否设立作为标准。 针对产品自身特点的需要 方法建立的先进性 通过方法学研究考察国家标准中的方法是否适用于在研产品，自行建立的检测方法是否合理可行。 限度确定的合理性 通过研究考察国家标准中的限度是否适用于在研产品，自行建立的限度是否合理可行。 质量标准起草说明内容： 各项目设置及限度确定的依据 （列出有关研究数据、实测数据和文献数据） 部分研究项目未订入质量标准的理由 方法研究中出现的问题及操作注意事项 …… （五）结语 参考国家标准、被仿制药的可获得信息，结合仿制药的特点进行质量研究。 充分运用对比研究这一重要研究方法 结合质量控制研究的其他工作、临床研究工作判断仿制药与被仿制药的一致性 药品质量需通过过程控制和终点控制相结合，质量标准——终点控制 科学合理的药品质量标准应能反应产品特征和质量的变化情况，有效的控制产品批间质量一致，保证体内用药的安全有效。 过程控制方法 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度） 环境控制（温度、湿度、清洁级别等） 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测） 关键中间体的检验 原料药杂质限度 原料药杂质研究 三个限度的含义 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报 告，并报告具体的检测数据。 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析， 确定其化学结构。 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制 订的限度高于此限度，则应有充分依据 原料药杂质研究思路 以BP标准中的检查方法及限度为参考依据 --- 试制样品杂质检查结果符合BP标准要求，无超过鉴定限度的其他杂