药理学g07-3第三节-抗肿瘤抗生素.pptVIP

　第三节　抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics 简介 ..抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 ..现已发现多种抗肿瘤抗生素 ..大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板 ..细胞周期非特异性药物 分类 ..一、多肽类抗生素 –放线菌素D　 –博莱霉素　 ..二、蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌 放线菌素D　 ..DactinomycinD ..更生霉素 结构特点 ..两个多肽酯环 –由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成 ..与母核通过羧基与多肽侧链相连 –3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸 来源 ..从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出 ..属于放线菌素族的一种抗生素 性状 ..本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性 ..遇光极不稳定 ..在乙醇溶液中显左旋性 作用机制 ..DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆 –抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 ..结合的方式可能是 –通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键 –肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内 嵌入DNA中的作用机制 A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内 博来霉素(bleomycin) 机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合?氧分子转成氧自由基? DNA单链或双链断裂?阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。 应用：鳞状上皮癌。 博来霉素(bleomycin) 博莱霉素　 ..Bleomycin ..争光霉素 来源 ..为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 –用于临床的是混合物 –以A-２和B-２为主要成分 ..国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-５ 作用机制 ..Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成 应用 ..对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效 ..与放射治疗合并应用，可提高疗效 二、蒽醌类抗生素 ..七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 ..主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin） 此类药物有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） ..　Doxorubicin Hydrochloride 来源 ..多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius 产生的蒽环糖甙抗生素 结构特点 ..易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。 作用机制 ..主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 –结构中的蒽醌嵌合到DNA中 ..每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 ..蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 ..氨基糖位于DNA的小沟处 ..D环插到大沟部位 –嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm， –因而引起DNA的裂解 应用 ..广谱的抗肿瘤药物 ..主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、 卵巢癌、肉瘤等实体瘤 单项选择题 7-3 阿霉素的主要临床用途为B A. 抗 菌　　　　　　　 B. 抗肿瘤 C. 抗真菌　　　　　　　 D. 抗病毒 E. 抗结核 构效关系 ..A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要 ..C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用 –C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性 –若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失 –若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。 蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系 药效基团 ..Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说 –具有孤对电子 ..与生物大分子的有关受体结合 ..抑制某些酶的活性中心 ..改变某些生物膜的通透性 ..共享一个共同的转运体系 N-O-O 三角形 结构改造 ..以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性 ..氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构 ..N-O-O