药物化学--教案.pptVIP

镇静催眠与剂量的关系 （2）易水解 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解 为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解 （3）鉴别反应 与金属离子反应（铜、汞、银） a. 与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物 含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物） b.与硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 c.与硝酸银试液作用生成银盐沉淀 一银盐溶于碳酸钠溶液，二银盐不溶； 构效关系 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 起效快的结构特点 在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。 海索比妥 pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 硫喷妥 将C-2上的氧以硫代替，解离度增大，脂溶性增加 起效快，持续时间短 速效、短效全麻药 不易氧化可长效 5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化，不易排泄 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 添加氢（Added Hydrogen） 在环系上为了提供结构特征而添加的氢 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 合成 水解性 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯脲基乙酸，最后生成α-氨基二苯乙酸，并释放出氨。（可供鉴别） 指示氢（标氢） -2H- 置于环系前，表示环上饱和元素的位置 2H-1,4二氮卓 2H-1,4苯并二氮卓 水解性 具酰胺及亚胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆； 可逆性水解（4，5位） 合成 吩噻嗪类 吩噻嗪类药物的基本结构 三环结构 两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环） a 2位的氯原子的作用 引起分子的不对称 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用 取代基的活性顺序：-CF3-Cl-COCH3-H b 连接吩噻嗪环和碱性基团的碳链以三个碳原子最合适，且为直链，若为支链则活性下降。（与受体作用） c 侧链末端的碱性基团可为直链的二甲氨基，也可为换装的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用最强。侧链含羟乙基哌嗪的药物，可与长链脂肪酸成酯，成为长效药物。 d 硫原子可由电子等排体取代，仍有活性。 e 三环部分是和受体表面作用的重要部分，二个苯环沿N-S轴形成一定角度。 盐酸氯丙嗪 2-氯- N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 合成 氯普噻吨　Chlorprothixene 泰尔登 结构特点 双键 存在顺式和反式 氯氮平　Clozapine 临床用以治疗多种类型精神分裂症 盐酸阿米替林 丁酰苯类 Friedel－Crafts酰基化反应 芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化下发生酰基化反应，得到芳香酮： 噻吨类（硫杂蒽类） ； 顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致 二苯并杂卓类 3-[10,11－二氢－5H－二苯并〔a,d?〕环庚三烯-5-?亚基]- N,N-二甲基- 1-丙胺盐酸盐 卡马西平 5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺 氟哌叮醇 4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮 这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排。 * * 第二章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药 苯巴比妥的用法 术前1/2-1小时 睡前服 一日三次 0.1-0.2g 0.03-0.09g 0.015-0.03g 肌注 口服 口服 麻醉 催眠 镇静 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 深度抑制 （麻醉、抗惊厥） 过量 死亡 （自杀） 化学性质： （1）弱酸性 巴比妥类药物存在互变异构现象，有内酰胺（酮式）和内酰亚胺（烯醇式）结构共存。其烯醇式呈弱酸性。酸性弱于碳酸。 三 3 1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4~8最好； 2）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快； 3）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 4）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。 巴比妥酸无镇静催眠作用