课件：第章大环内酯类抗生素.pptVIP

2、甲基转移酶Erm家族催化的A2058甲基化引起的抗性 Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型： 一类是组成型抗性菌株，其能在超过100μg/mL的红霉素浓度下生长； 另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。 2019 - * 基因 微生物来源 ermA 金黄色葡萄球菌 emAM 血链球菌 ermB 金黄色葡萄球菌 ermBC 大肠艾希氏菌 ermB类 粪链球菌 ermC 金黄色葡萄球菌 ermCD 白喉棒壮杆菌 ermD 地衣型芽孢杆菌 ermE 红霉糖多孢菌 ermF 脆弱拟杆菌， ermFS 脆弱拟杆菌 ermFU 脆弱拟杆菌 ermG 芽孢杆菌 ermGT reuteri乳酸杆菌 ermIM 枯草杆菌 ermJ 炭疽杆菌 ermK 地衣型芽孢杆菌 ermM 表皮葡萄球菌 ermP 产气荚膜梭状芽孢杆菌 ermQ 产气荚膜梭状芽孢杆菌 ermR(ermA’AR) 藤黄节杆菌 ermSF 费氏链霉菌 ermTR 酿脓链球菌 ermZ 艰难梭菌 不同微生物来源的甲基化酶的基因 2019 - * 2019 - * 3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质L4和L22突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对L4和L22蛋白突变所引起的抗性机制的解释是： 一是结合在23S rRNA 结构域 I上的L4和L22突变会造成整个23S rRNA的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合； 二是L4和L22突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上L4和L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。 2019 - * 4、抗性短肽所引起的抗性 近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些23S rRNA片段（均包含碱基1233～1348）的过量表达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片段称为E-RNA； 经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基1235～1268）的表达就足以提供红霉素的抗性了，这个片段称为E-RNA34。 2019 - * 二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素A组分产生耐药性; 葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的vat(A)、vat(B)和vat(C)；编码涉及到外泵系统的ATP结合蛋白的vga(A)和vga(B)。 2019 - * 二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的; 在对链阳性菌素A和B产生耐药性的粪肠球菌中分离到了satA和satG两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)和vat(E)。 2019 - * 链阳性菌素A衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点 2019 - * MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式 2019 - * 一、红霉素的抗菌作用机制 核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡。 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种： 一是抑制50S核糖体大亚基的形成; 另一个是抑制核糖体的翻译作用。 2019 - * 1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成 50S大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产生。 当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。 2019 - * 1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成的抑制作用是特异性