课件：抗生素作用的后效应抗生素后效应.ppt

３、细菌溶血素活性的变化 比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在PAE期间,细菌细胞外溶血素显著下降至少2h,但细胞内溶血素只下降1h。罗红霉素在PAE期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素的产生,对其跨膜转运无影响。 2019 - * ４、对抗生素敏感性的改变 在红霉素所致的PAE中,肺炎链球菌有对抗氨苄西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细菌的类型有关,如细菌在PAE期间对β-内酰胺类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相互影响尚待进一步探讨。 2019 - * ５、其它 另有报道,PAE期间,铜绿假单胞菌内部有电子云聚集。另外,其渗透性,对单核细胞的敏感性也有改变。 2019 - * 四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理  抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。细菌与抗生素接触,当药物被消除以后,可使细菌产生多种可检测的变化,如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变等。其中许多变化与PAE密切相关,有些可能是PAE的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生素,其PAE产生的原理也不相同。因此,简要地用时间概念来描述PAE是不尽合理的。下作简单阐述。 2019 - * 1、β-内酰胺类抗生素 这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白(PBPS)结合,该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共价键结合,破坏细胞壁的合成,抑制了杆状细胞形成,使细菌产生无细胞壁的球型体。因而PAE代表了球型体再合成细胞壁所需的时间,也就是细菌再合成新生物PBPS所需的时间。PAE产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后,抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成与解离的时间不同,因而PAE长短不一。如β-内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无PAE,这可能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。 2019 - * 2、糖肽类抗生素  万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。它们的PAE似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉素产生更长的PAE,这与前者具有更大的亲脂性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。 2019 - * 2019 - * 2019 - * 3、氨基糖苷类抗生素  本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。 2019 - * 4、大环内酯类抗生素  它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似,但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其PAE长达24小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。因而红霉素的PAE可能是再生成有关蛋白质所需的时间,而不是红霉素-蛋白质复合物解离的时间。 2019 - * 进一步的研究发现其PAE机制较为复杂,目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。 1）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合 大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体50S亚单位,造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道,细菌蛋白的合成直到消除药物4h后才得以恢复。因此,大环内酯类的PAE,系药物与核糖体不断结合的过程。 2019 - * 2）抑制细菌自溶酶致形态学改变 大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现,如2×MIC的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚,使这些细胞的体积比正常细胞要大1.5～2倍,这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高,从而使其修复、恢复和再生长时间延长,产生PAE。 2019 - * ３）抗生素后促白细胞效应 PAE期间,细菌对多核白细胞(PMN)敏感性发生改变的现象叫做抗生素后促白细胞效应(post-antihiutic-leucocyte effect,PALE),它对PAE的产生和持续有重要作用。研究表明,一般体内PAE都较体外为长,推测这与PMN存在有关。PALE具有菌株和药物依赖性。红霉素对大肠埃希氏菌的PALE比β-内酰胺类的要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性,对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在PAE期间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏感性。其原因可能是因PAE状态下的细菌形态改变,使其更易被PMN识别,而致PMN敏感性增强。 2019 - * 4）DNA合成的变化 用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤,发现在PAE期间,细菌内DNA合成通常受到抑制,提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后,合成又会迅速恢复。亦有报道,革兰氏阴