新药临床前药效学评价(下).pptVIP

2. 药效学实验动物模型(二) 无合适的模型或不大好建立，前者如银屑病、秃发、颈椎病、骨质增生、痔疮、红斑性狼疮和视网膜炎等，可采用一些间接指标，如改善皮肤微循环，测量毛发生长速度、数量与弹性，测定皮肤胶原蛋白含量及观察眼结膜的微循环等；后者如冠心病、癫痫、慢性萎缩性胃炎等，虽然也评选了一些药物，但与人体相比，在病原及病理上总还有相当差距，更要经过多种方法验证，特别是临床验证后才能肯定。 3. 药效学实验动物模型(三) 第三种情况是有些疾病在动物迄今无法建立，如神经官能症、精神病、眩晕症、四肢麻木、夜尿和幻觉等。总之对药理作用要具体分析，大量查阅文献，结合客观实际进行药效学动物模型的试验设计。 4. 药效学动物模型的注意事项 药效学动物模型，一般来说，以整体动物为好，我国药效学指导原则也指出，至少有一种整体动物模型。但也并非不能用离体实验模型，只要特异性好，能反映药理作用的本质就行。如青蛙坐骨神经腓肠肌标本可用作横纹肌松弛药的药效学评选； 离体器官可以作为药效学评选模型，在试管内也可评选药物的药理作用。如抗寄生虫药和抗微生物药物大部分先在试管内看药效。很多作用于酶的药物(单胺氧化酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂及其重活化剂)都可先在试管内观察它们对酶的作用强度和形式。 要注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。 如很多简单的酚化物和芳香胺在体外百分之几的浓度就能抑制结核杆菌的生长，而在体内无效。如果Domark不是及早在感染小鼠上做实验，那么磺胺药也不会被他发现，因后者在体外作用极弱。 疟原虫虽有体外(恶性疟原虫体外培养成功)和体内二种方法，但主要是靠体内； 对病毒，体外过筛有效药很多，而体内无效。体外试验受pH、渗透压等因素的影响较多较大。 为此药理工作者对模型本身必须进行认真的研究，应选择与人体反应比较接近的动物模型。建立模型应根据人体发病机制来建立。如果模型本身成问题，然后对着这个错误的靶子去用药，当然得不出正确的结果来。 一般来讲，更强调整体模型。在利用体外模型评选时，需反复探讨模型本身的基础。一定要在体内和体外，动物和人体的各方面效应之间不断验证。发现矛盾时再深入分析原因，从中找出比较能代表人体反应情况的模型进行试验。 所以，一个药效评价往往需要用几个模型，而且在评价工作的不同阶段反复进行。切忌单凭个别动物指标就作出是与否的结论。要知道无效药物用于临床同样是害人害己，浪费有限的资金。 新药临床前药效学评价(下) ------体内药效研究 2016年9月 目录 一 实验动物模型概述 二 实验动物的选择 三 试验动物模型的建立 四 给药途径及计量 五 结语  动物模型一般分为自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。 模型选择——考虑与临床的相关性： 敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性 一 实验动物模型概述 自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型，如高血糖小鼠、肥胖症小鼠、高血压大鼠等。 实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱发器官、组织或全身性损害，如动物发热模型、动物佐剂性关节炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。 动物模型的意义 1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题 2、利于研究发病率低，病程长的疾病 3、可严格控制实验条件，排除复杂因素 4、样品收集方便，结果分析容易 实验动物的三个特殊要求 人工培育，遗传背景清楚 生活环境设施应达国标中的等级标准 专门用于科研、教学、生产、检定、实验等 常用实验动物 小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠（仓鼠）、 兔、犬、猴、猫、小型猪、鸡等。 实验动物的一般选择原则 1.选用与实验动物模型要求相适应的实验动物规格（年龄、体重、性别等） 2.无特殊要求的，选成年健康动物，各种动物体重为：小鼠，18~22g；大鼠，150g~250g；家兔，1.5~2.5kg；比格犬，8~10kg；每一批动物体重相差不超过±20%。 3.选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物。同品种不同品系的动物存在特殊的反应，应注意选择应用。如Wistar大鼠、SD大鼠等。 4. 选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动物。（猕猴、犬、猫、猪等） 5.选用人兽共患疾病的实验动物和传统应用的实验动物（SARS:果子狸,禽流感：鸡） 6.实验动物的选择和应用需注意符合相应的国际规范（GLP、3R原则） 动物实验应注意的问题 遵循国际“３Ｒ”原则 　　替代（replacement） 　　减少（reduction） 　 优化（refinement） 善待动物 自我保护 二 实验动物的选择 动物选择依据 符合要求