恩曲他滨磷酰胺酯类衍生物的合成及初步抗HBV-中国医药工业杂志.PDF

Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49 5 581 中国医药工业杂志 ( ) · · 恩曲他滨磷酰胺酯类衍生物的合成及初步抗 HBV 活性 1 2 1 1 1* 平晓晴 ，徐宏江 ，胡 志 ，赵 烨 ，杨玉雷 1. 201203 2. 210042 ( 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，上海 ； 正大天晴药业集团有限公司，江苏南京 ) 摘要 ：磷酰胺酯前药是近年来核苷类药物结构修饰的一个重要方向，本文以恩曲他滨为底物，运用磷酰胺酯前药策略和 ProTide 技术对恩曲他滨 5-OH 进行磷酰胺酯化修饰，设计并合成了 11 个恩曲他滨磷酰胺酯类新化合物，并经 1H NMR 、 MS 确证结构。以恩曲他滨作为对照，进行了体外稳定性评价，筛选出 5 个稳定性较好的化合物 ( 103Nb、104Na、 107Na、109Na 和 113Nb)，并对其进行了乙肝模型鸭中的药代动力学评价及抗 HBV 活性研究，测试结果显示化合物 104Na、107Na 和 109Na 对 DHBV-DNA 拷贝数下降倍数均高于母药，其中 109Na 对 DHBV-DNA 拷贝数下降倍数比母药 提高了近一倍，具有潜在的提高恩曲他滨药效的可能。 关键词 ：恩曲他滨；前药；磷酰胺酯；抗HBV 活性；合成 R978.7 R914.5 A 1001-8255 2018 05-0581-08 中图分类号： ； 文献标志码： 文章编号： ( ) DOI ：10.16522/ki.cjph.2018.05.006 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由 nucleoTIDE ，ProTide)方法是近几十年来核苷类药 乙肝病毒(hepatitis B virus ，HBV)感染而引起的、 物前药设计的重要方向。该技术的核心是在糖环羟 以肝脏病变和多器官功能坏死为主要表现的一种传 基上预构一磷酸基，经酰胺键和酯键连接氨基酸酯 染性疾病。临床用于治疗 CHB 的抗病毒药物主要 和取代芳香基组合成掩蔽性基团，透膜进入细胞后 1 有干扰素和核苷(酸)类似物(NAs) [ ] NAs 经 2 步酶水解释放磷酸酯原型化合物或单磷酸，然 。 能够 强有效地抑制病毒的复制，是 CHB 患者的临床常 后被相应的激酶磷酸化为三磷酸酯活性衍生物而发 用药 [2 ] ，主要包括：泰诺福韦艾拉酚胺(tenofovir 挥药效 [6 ] 。核苷磷酰胺酯类前药绕过了母药活化依 alafenamide，TAF)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil 赖的主动转运和激酶活化，提高了核苷类药物的抗 fumarate，TDF)、恩替卡韦(entecavir，ETV)、阿 肿瘤和抗病毒疗效，目前有多个核苷磷酰胺酯前药 adefovir dipivoxil ADV sofosbuvir TAF 德福韦酯 ( ， )、拉