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生物学功能与应用研究进展 突触后致密物(postsynapticdeity，PSD)是位于中枢神经系统突触后膜的特殊结构，是突触后信号转导和整合的关键物质［1］。根据分子质量不同，可将其分为:突触后致密蛋白－95(postsynapticdeity－95，PSD－95)、突触后致密蛋白－93(PSD－93)、突触相关蛋白－97(synapse－associatedprotei－97，SAP－97)和突触相关蛋白－102(SAP－102)。其中PSD－95也称突触相关蛋白－90(SAP－90)［2］，是1992年在谷氨酸能突触PSD中发现的一种特殊蛋白质，是PSD的主要成分，因分子量95KD，而命名为PSD－95，属于膜相关鸟苷酸激酶(membraneassociatedguanylatekinases，MAGUK)家族中的一员。PSD－95本身并无蛋白酶活性，主要通过不同结构域与相关受体及信号分子结合，形成信号复合物发挥作用，具有参与突触连接的形成、维持突触的可塑性、参与疼痛的调控等多种生物学功能，现将PSD－95的生物学功能及其与疾病关系研究进展综述如下。 1PSD－95的分布与表达调控 PSD－95首先由Cho等(1992年)在构建cDNA文库时于谷氨酸能突触连接处中发现，Hunt等(1996年)运用免疫金电子显微镜证实PSD－95位于PSD，同时，还证实广泛分布于中枢神经系统，主要存在于成熟的兴奋性谷氨酸能突触内［2，3］。综合文献研究结果提示，PSD－95广泛分布于人脑，包括海马、大脑皮层、杏仁核、纹状体、丘脑等，在大鼠海马区主要表达在CA1、CA3区，大脑皮层主要在II－III、V－VI层锥体细胞表达［4－6］。此外，另有研究提示，PSD－95在正常脊髓灰质和白质中均有表达。在脊髓灰质中，PSD－95主要定位于前脚运动神经元和突起及后角板层，而在脊髓白质中，PSD－95在神经纤维和胶质细胞中均有表达［7］;Fa-soli等［8］通过免疫组化证实在大鼠视网膜TH细胞，神经节细胞也有PSD－95的表达;沈爱国等［9］使用改良Allen＇s法建立大鼠急性脊髓损伤模型研究结果提示中性粒细胞、巨噬细胞中也存在PSD－95表达。Niethammer等(1998年)研究发现CＲIPT结构可以通过与微管蛋白结合进而调控PSD－95蛋白随微管的分布。Yoshii等［10］在基因干预的细胞模型中发现，PSD－95的表达受脑源性神经营养因子(brain－derivedneurotrophicfactor，BDNF)及其受体TrKB的激活调控，主要通过:MAPK/EＲK信号通路调节PSD－95的转录;PI3K/Akt信号通路调节PSD－95的突触传递;PLC－PKC信号通路调节PSD－95在细胞质合成后的棕榈酰化及表达。Dalva等［11］通过高分辨率成像技术、生物化学技术、光脱色荧光恢复技术证实，肝配蛋白B3(ephrin－B3)通过PDZ结构域与PSD－95结合调控神经元活动度。Park等［12］采用蛋白质组学、酵母双杂交技术、GST融合蛋白沉降等技术研究发现，门冬氨酸能够通过活化门冬氨酸受体，促进PSD－95的泛素化降解;此外，E3泛素连接酶也通过Mdm2参与PSD－95的泛素化降解过程，进而调节神经元发育，兴奋性突触传递及突触可塑性［13］。 2PSD－95的结构及生物学功能 PSD－95是一种胞质内蛋白质，分别由N端的3个重复的PDZ(PSD－95/Discslarge/zonaocclude－1，PSD－95/Dig/ZO－1)结构域，分别为PDZ1、PDZ2、PDZ3，中间的SH3(Srchomology3，SH3)结构域以及C端无活性的鸟苷酸激酶(guanylatekinase－likes，GK)结构域［14］组成。其中PDZ结构域是PSD－95发挥功能最重要的结构域，SH3结构域的主要功能是识别配体PxxP核心序列［15］，C端的GK结构域不具有激酶活性，但可与各种蛋白相互作用，从而影响细胞信号转导。PDZ结构域是一种常见的蛋白质相互作用的结构域，它的名字来源于最早发现含有此结构域的3种蛋白质:Postsynapticdeity－95(PSD－95)，Discs－largeprotein(DLG－A)和Zonulaocclude－1(ZO－1)首字母的缩写。PDZ结构域能够特异性识别并结合配体C末端的4个核心氨基酸残基，在蛋白质定位、信号转导和蛋白复合体形成等方面发挥重要作用。PDZ结构域可以通过2种方式结合受体或信号分子:①与受体或信号分子羧基端直接结合并折叠形成串联体。如Glu6Ｒ/PSD－95/MLK复合物的形成，是由PSD－95的PDZ1结构域与GluＲ6受体结合，SH3结构域与JNK上游激酶MLK3结合形成，该复