克服耐药的非可逆EGFR抑制剂的设计合成和生物活性筛选-抗肿瘤药物专业毕业论文.docxVIP

直且匿盟垫鲍韭豆逆垦g墅B控剑剂鲍遮i土⑧ 直且匿盟垫鲍韭豆逆垦g墅B控剑剂鲍遮i土 ⑧ 论文作者签名：刍丝兰 指导教师签名：—笠鎏耻 论文评阅人1： 评阅人2： 评阅人3： 评阅人4． 评阅人5： 答辩委员会主席： 委员1： 委员2： 委员3： 委员4． 答辩日期： 2015．5．28 万方数据 浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成 果，也不包含为获得逝鎏盘鲎或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：罱证彳 签字日期： 幻偌-年《月b日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 逝’江苤堂 有权保留并向国家有关部门或机构送交本 论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝’江盘堂可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段 保存、汇编学位论文。 (保密的学位论文在解密后适用本授权二岛) 签字日期：zd争每◇6 月乡勿，同 签字日期： 篡 学位论文作者签名：旁钲夕， 导师签名： 万方数据 浙江大学专业硕士学位论文 浙江大学专业硕士学位论文 致谢 致谢 三年的硕士研究生生活转眼即逝，回首往昔，这本不算厚的论文，确实让我 感觉到了自己这几年以来的成长。 在此论文完成之际，我想对所有曾经给过我帮助和支持的人们表示衷心的感 谢。 首先要感谢的是养育我的父母和培育了我的导师一俞永平教授。我的父母为我 求学和生活所付出的巨大的牺牲和努力，至今我一直无以为报，在这里仅表达我 对他们的深深地思念和感恩。我的导师俞永平教授在学习和工作方面给了我大量 的指导，让我学到了很多知识，俞老师对我的严格要求以及为人的诚恳都将使我 终身受益。 感谢美国Torrey Pines分子研究所Richard A．Houghten所长提供了海外交 流学习的机会。 感谢上海医药集团中央研究院在药理实验方面提供的支持与帮助。 感谢药学院的章国林老师、黄佩芳老师等所有帮助和鼓励过我的老师。 感谢实验室的各位师兄、师姐、师弟、师妹对我的帮助与鼓励，与大家共同 相伴的3年是我一生中一段美好的回忆。 万方数据 浙江大学专业硕士学位论文 浙江大学专业硕士学位论文 摘要 克服耐药的非可逆EGFR抑制剂的设计、合成和生物活性筛选 摘要 恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病。开发高效、低毒的抗肿瘤药物是 近来药物化学的研究重点和热点之一。EGFR(表皮生长因子受体)家族属于一类 受体酪氨酸激酶，它在细胞的增殖、生存、迁移和分化的活动中起到重要的调节 作用。同时，在不同的肿瘤细胞中都能发现EGFR过度表达，这导致了肿瘤细胞的 异常增殖。目前已经有许多靶向于EGFR的小分子抑制剂上市并投入I临床使用，但 这类药物在治疗的过程中会使患者产生耐药性。其中T790M突变是获得性耐药的 主要原因之一。 针对目前EGFR抑制剂的耐药问题，本论文设计及合成以4一芳胺基喹唑啉及 3一氰基一4一芳胺基喹啉为母核结构的化合物。采用两种策略，合成了两类新的化合 物。第一类是含氟、氯原子的丙烯酰胺类非可逆型抑制剂，在4一芳胺基喹唑啉或 者3一氰基一4一芳胺基喹啉的母核6位上引入含有卤素原子的丙烯酰胺。第二类是 基于HDAC／EGFR／HER2多靶点的非可逆型抑制剂，在4一芳胺基喹唑啉的母核6位 上引入能与半胱氨酸亲电加成的官能基团以及有HDAC酶抑制作用的药效团。 含氟、氯原子的丙烯酰胺类非可逆型抑制剂的大部分化合物对EGFR野生型激 酶有一定的抑制活性，部分具有较好的抑制活性，同时对EGFR高表达的人表皮癌 细胞株A431以及Gefitinib耐药的非小细胞肺癌细胞株H1975有一定的增殖抑制 活性。含HDAc／EGFR／HER2多靶点的非可逆型抑制剂的大部分化合物对A431细胞 株有与Gefitinib相当的抑制活性，含有异羟肟酸结构的化合物QWX一102、QWX一103、 QWX-104、QWX一112对HDAC高表达的人宫颈癌细胞株Hela有比SAHA(阳性HDAC 抑制剂)更好的抑制活性，本论文的研究为这两类化合物的进一步结构修饰优化 提供了依据及初步的构效关系。 关键词：EGFR酪氨酸激酶；非可逆抑制剂；耐药；4一芳胺基喹唑啉；3一氰基一4 芳胺基喹啉；多靶点 万方数据 浙江大学专业硕士学位论文 浙江大学专业硕士学位论文 abstract Design，Synthesis a