己酮可可碱改善血管紧张素Ⅱ诱发高血压大鼠的心肌纤维化、病理性肥大和心功能-急诊医学专业论文.docxVIP

CONTENTAbstract CONTENT Abstract in Chinese ． ． ．1 Abstract in English 5 Abbreviations ．． ．．10 Introduction ．13 Materials and Methods ．． ． ．18 Results ．． ．．32 Discussion ．．36 Conclusion 39 Innovation and Limitation ．39 Tables，Figures and Legends ·40 References ． ． ．．48 Acknowledgements ．． ··52 Published Research Paper ．．53 Review and Reply of Academic Dissertation ··54 English paper I 55 Pentoxifyrlline Amefiorates Cardiac Fibrosis，Pathological Hypertrophy，and Cardiac Dysfunction in AngiotensinlI—induced Hypertensive Rats English paper 11 77 Progress in pharmacological property and medical use of pentoxifylline 万方数据 山东大学博士学位论文己酮可可碱改善血管紧张素I 山东大学博士学位论文 己酮可可碱改善血管紧张素I I诱发高血压大鼠的心肌纤维化、病 理性肥大和心功能 中文摘要 研究背景 炎症是多种心血管疾病(包括冠心病，心衰和高血压)常见的一种病理生理 特征‘1。31。。肾素一血管紧张素系统(RAS)的激活被认为是引起高血压炎症反应的 主要机制14j。血管紧张素II是肾素一血管紧张素系统的一种主要介质，它通过激 活包括核因子K B(NFK B)在内的多种细胞内信号传导通路，引起促炎症细胞因 子的合成和释放，如：肿瘤坏死因子a(TNF—a)和白细胞介素(IL)一lp‘5，61。 越来越多的证据表明：心肌炎症在调节心肌重构(包括心肌纤维化和病理性 肥大)方面起着非常重要的作用【2，7。1 01。心肌逐渐纤维化和肥大会导致扩张的心 室壁越来越僵硬，减弱心肌的舒张功能，因此它们是导致实验动物和病人发生心 衰的重要因素【11‘13】。减少促炎症细胞因子水平的干预措施能显著改善上述进程， 进而预防心衰【2，9，141。 己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物和非特异性磷酸二酯酶抑制剂，临床上 用于治疗阻塞性外周血管疾病已有30多年的历史。除了它的流变特性，己酮可 可碱还有抗炎、抗增生和抗纤维化的作用[15d7】。已有研究表明：许多动物【3，1 8】 和病人【19，201在应用己酮可可碱进行系统性治疗后，促炎症细胞因子减少，对心 肌梗死，心衰和特发性扩张型心肌病具有良好的作用。然而，到目前为止，还没 有研究验证己酮可可碱对血管紧张素II诱发的高血压导致的心肌损伤和心功能 不全的作用。我们推测：己酮可可碱能抑制血管紧张素II诱发高血压大鼠促炎症 细胞因子的释放，预防其心肌纤维化和病理性肥大，改善其心功能。 研究目的 观察己酮可可碱对血管紧张素II诱发高血压大鼠促炎症细胞因子的作用，对 其心肌纤维化和病理性肥大的作用，对其心功能的影响。 研究方法 1．64只成年雄性Sprague—Dawley大鼠，分成四组，每组16只：(1)对照组(CON)； 万方数据 山东大学博士学位论文(2)生理盐水+己酮可可碱组(CON+PTX)；(3)单用血管紧张素II组(ANG 山东大学博士学位论文 (2)生理盐水+己酮可可碱组(CON+PTX)；(3)单用血管紧张素II组(ANG II)； (4)血管紧张素II十己酮可可碱组(ANG I I+PTX)； 2．将大鼠采用氯胺酮一甲苯噻嗪麻醉后，在皮下埋植微量真空泵，缓慢注射血 管紧张素II(200 ng／kg／min)或生理盐水两周。加己酮可可碱组，在皮下 注射血管紧张素II的同时，通过饮用水给予己酮可可碱(30mg／kg／天)。每 天同一时间记录液体摄取量和体重； 3．每组大鼠取8只，每隔一天，通过尾套法测量血压和心率； 4．两周后，采用异氟醚麻醉后，行超声心动图评估大鼠的心肌重构和心功能； 5．然后，将每组分成两小组，每小组8只，其中-d,组通过腹腔内注射过量的 戊巴比妥钠(210mg／kg)处死后，收集血样和心肌组织，称量，行生化分析、 分子学研究和心肌羟脯氨酸分析； 6．每组内剩余8只大鼠通过通过腹腔内注射同样剂量的戊巴比妥钠处死后，心 脏内注满4％的多聚甲醛，固定，脱水，石蜡包埋，行组织学