第2型糖尿病治疗演进.DOCVIP

PAGE PAGE 3 第２型糖尿病治療觀念演進: 第２型糖尿病是遺傳加上環境因子所導致之疾病，據聯合國世界衛生組織估計，目前全球約有一億七千萬糖尿病患，而且數目正以驚人的速度增加中。推測到西元2030，年將達３億七千萬之譜(1)。在非傳染性疾病中，少有其他疾病如第２型糖尿病般受流行病學者高度關注。主要原因在於，全球化演進，使人類的飲食及生活趨向熱量攝取過剩且缺乏體能勞動的形態。隨之而來的肥胖問題，導致第２型糖尿病盛行率節節高升，發病年齡則呈下降之勢()。而糖尿病所衍生的各種急慢性合併症，更造成龐大醫葯負擔。國內健保資料顯示(2)，糖尿病已躍升為國人十大死因第四位，更是過去十年中，少數死亡率不降反升的慢性疾病。由於糖尿病與心血管疾病有密切關連，心血管併發症更是糖尿病患主要死因。糖尿病患罹患心臟病及腦中風之風險，為非糖尿病患之二到四倍(3)。以流行病學觀點而言，第２型糖尿病盛行，代表在可預見的將來，會有更多的心血管疾患受害者。就其造成的龐大醫療支出看來，第２型糖尿病的盛行，無異是全人類健康共同的負債。近年來，由於對第２型糖尿病之病生理學有更多的瞭解，治療糖尿病的葯物在推陳出新的同時，要求的不止是有效降低血糖，更要能有效針對第２型糖尿病之致病機制加以改正，以祈血糖下降的同時，不致造成血糖過低之風險，並能有效減少糖尿病患的心血管併發症。 臨床證據顯示傳統刺激胰島素分泌的葯物及胰島素本身，都無法有效減少第２型糖尿病患之心血管病變，某些sulfonylurea類葯物，還可能加速β細胞功能衰退。許多專家認為，刺激β細胞分泌胰島素的葯物，應該退居治療的第二甚至第三線，改善胰島素阻抗性儼然已成當前治療第２型糖尿病之主軸。所謂的胰島素增敏劑，不論是傳統的Metformin或新的TZD類葯物，在不刺激胰島素分泌的前提下，都能有效改善第２型糖尿病患之血糖，不止可用於治療第２型糖尿病，在預防第２型糖尿病上，也呈現一定之成果。然而，Metformin與TZD類葯物，各有其盲點; Metformin似乎無法阻止β細胞進一步衰退，基於對乳酸中毒的顧忌，它的使用受限於對腎臟功能的嚴格要求。而TZD類葯物在動物模式據有明確改善胰島素阻抗性的機制，但在人類的作用效果，謹及動物的1/5到2/5。而TZD治療所導致的水腫及體重上升的副作用，及引發心衰竭惡化之疑慮，至今仍為臨床治療上的一大顧慮。至於減緩腸道醣類吸收，以達減緩餐後血糖波動的α-glucosidase 抑制劑，由於近年來認為餐後血糖波動，與第２型糖尿病之心血管併發症有密切相關。加上它不刺激β細胞分泌胰島素，以及不與其他葯物重疊之獨特機制，所以，即使臨床上α-glucosidase降A1c之幅度最小，在眾多口服糖尿病製劑中仍保有一席之地。而胰島素治療在第二型糖尿病患之運用，除在急症狀況或口服藥有禁忌症時，成為救援治療之外，越來越多專家採用夜閒胰島素注射配合白天口服降血糖葯物的組合，來達成良好的血糖控制。主要原因除口服藥效用有一定極限外，也反映出夜間過當的肝臟糖貭新生作用在糖尿病的角色受到重視。當然，穩定吸收型的胰島素類似物(insulin analogue)的推出，也是促使更多臨床醫師願意採用夜間胰島素治療的原因。 人體進食後經腸道吸收之葡萄糖可激發腸道中的某些因子，加強β細胞胰島素之分泌。目前已知由腸道分泌具刺激胰臟β細胞分泌胰島素功能之荷爾蒙，通稱為增泌素 (increatins)，其中GIP (glucose-dependent insulin releasing polypeptide) 及GLP-1 (glucagon-like peptide-1)主導九成以上的增泌素作用。腸道所分泌之GLP-1，透過與胰島β細胞上的GLP-1受器結合，GLP-1可刺激β細胞分泌胰島素。有別於傳統sulfonyluria 類葯物對β細胞的刺激，GLP-1促β細胞分泌胰島素的作用是取決於葡萄糖濃度(glucose dependent)，也就是，當血中葡萄糖濃度低於70 mg/dl時，GLP-1並不具刺激β細胞分泌胰島素的作用。因此單用GLP-1治療(monotherapy)並不會造成低血糖。更值得一提的是，即使已對sulfonyluria已產生次發性衰竭(secondary failure)之第２型糖尿病患，GLP-1治療仍可有效降低血糖。由於GLP-1受器不只在胰島β上被發現，也普遍存於胰島α細胞、中樞神經系統及腸道中，因此透過與GLP-1受器接合除了刺激胰島素分泌外GLP-1也可抑制升糖素之分泌、減緩胃排空並抑制食慾。使得GLP-1及其相關產物極具治療第２型糖尿病之潛力。