急性冠脉综合征患者外周血单核细胞TLR4的表达及阿托伐他汀和中药厚朴酚对其的调节作用-中西医结合临床专业论文.docxVIP

独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：—弘 签字日期： 竺星年』月_LEt 学位论文版权使用授权书本学位论文作者及指导教师完全了解大连医科大学有关保留、使 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解大连医科大学有关保留、使 用学位论文的规定，同意大连医科大学保留并向国家有关部门或机构 送交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权 大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论 文。 论文作者签名： 指导教师签名： 签字日期：—旦绰』月上日 急-l生冠脉综合征患者外周血单核细胞TLR4的表达及 急-l生冠脉综合征患者外周血单核细胞TLR4的表达及 阿托伐他汀和中药厚朴酚对其的调节作用 博士研究生：牛 楠 指导教师：曲 鹏 教授 专业名称：中西医结合临床 摘 要 背景与目的：业已证明动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，伴有免 疫反应的炎症过程贯穿于动脉粥样硬化的始终。一般说来，免疫系统通 过两种互相关联的方式对有害成分进行有效的防御：即先天性和获得性 免疫反应。先天性免疫系统介导的免疫反应是第一道防线，主要识别高 度保守的病原序列，即病原相关分子模式(pathogen．associated molecular patterns，PAMPs)。在第一道防御反应中能识别这些PAMPs的受体有TOLL 样受体(toll．1ike receptors，TLRs)和清道夫受体。除了他们在先天性免 疫中起关键性作用外，近来还发现TLRs尤其是TOLL样受体4(TLR4)与 动脉粥样硬化的发生和发展有关。研究发现在动脉粥样斑块中的内皮细 胞、血管平滑肌细胞、血管外膜成纤维细胞和巨噬细胞等的TLR4表达是 上调的。斑块中TLR4的表达使人们推测TLR4与动脉硬化性疾病的发生 和发展有关。 冠状动脉粥样斑块的不稳定是导致临床综合征包括不稳定心绞痛和 心肌梗死的病理基础。血管壁的炎症反应是引起斑块不稳定的主要原因。 与慢性稳定性心绞痛患者相比，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome．ACS)患者冠状动脉斑块内含有更多的单核巨噬细胞，这些细 胞处于激活状态，通过分泌各种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-Q， 白介素(IL)．6等，血管壁的炎症反应加剧，斑块的破裂，进一步引起 临床并发症的发生。有证据显示TLR4与粥样斑块的不稳定密切相关。研 究发现apoE缺乏的小鼠敲除TLR4基因后主动脉粥样斑块缩小，同时发现 TLR4缺乏与斑块的组成改变有关，即斑块内脂质和单核巨噬细胞减少， 炎症因子的表达明显降低，这些变化均是斑块结构稳定的指标，由此推 断TLR4炎症信号途径参与了斑块不稳定的过程。目前对于循环中单核细 胞TLR4的表达与冠状动脉粥样硬化临床表现的关系研究较少。本实验的 目的之一是通过对比冠状动脉硬化性心脏病(冠心病)的不同临床类型 患者外周血单核细胞TLR4的表达，研究TLR4与粥样斑块进展和破裂之 患者外周血单核细胞TLR4的表达，研究TLR4与粥样斑块进展和破裂之 间的关系，为临床防治急性冠脉事件的发生提供治疗途径。 他汀类药物即(3．羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)是目前临 床应用最广泛的调脂药物，它通过竞争性抑制胆固醇合成的限速酶而降 低血中胆固醇浓度。此外它能降低动脉粥样硬化性疾病的发病率和死亡 率。但是他汀类药物所带来的临床益处远远大于其降脂作用。他汀类药 物抗动脉粥样硬化的作用与其的抗炎作用有关。他汀类药物能抑制核因 子(NF)．K B的活性，从而导致促炎细胞因子如TNF．a，IL．6等水平的 下降。另外他汀类药物能抑制脂多糖(LPS)刺激的内皮细胞及外周血 单核细胞的激活。本实验的目的之一是研究他汀类药物对ACS患者外周 血单核细胞TLR4表达及下游炎症因子水平的影响，探讨他汀类药物抗炎 稳定斑块的机制。 厚朴酚(Mag)是从传统的中草药厚朴中提取的物质。近来发现它 具有抗血小板聚集，血管扩张，抗肿瘤及抗炎作用。厚朴酚对慢性炎症 性疾病如动脉粥样硬化，哮喘，肿瘤等具有治疗价值。厚朴酚的抗动脉 粥样硬化的作用可能与其抗炎作用有关。但对其抗炎的确切机制还不清 楚。本实验通过研究厚朴酚对ACS患者外周血单核细胞TLR4的表