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 analgesics 镇 痛 药 概述 阿片 阿片及其阿片生物碱 阿片受体的分布 阿片受体的多型性 麻醉镇痛药 阿片生物碱类 人工合成镇痛药 阿片受体拮抗药 概述 疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 疼痛的分型 快痛（锐痛）：尖锐、定位清楚，随刺激消涨 慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼 痛”，发生慢，持续久 止 痛 内源性止痛：分泌5-HT、内源性阿片肽、间接作用于感受器等 药物止痛： 脏器平滑肌痉挛、绞痛－抗胆碱药 血管痉挛（心绞痛）－扩血管药 炎症发热慢性钝痛－解热镇痛药 剧烈疼痛难忍－中枢镇痛药 缓解疼痛的药物  阿片生物碱类镇痛药 * 阿片及其阿片生物碱 * 存在阿片受体的证明 * 阿片受体在体内的分布 * 阿片受体的多型性 * 阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质 * 阿片生物碱类镇痛药 阿片及其阿片生物碱 阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。 1832年分离到可待因， Codeinum是希腊文中“罂粟 的头”之意。 存在阿片受体的证明 吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。 1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。 阿片受体在体内的分布（一） 阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。 阿片受体分布的密度以纹状体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。 阿片受体在体内的分布（二） 与镇痛有关的受体：分布于丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区等 与镇静有关的受体：分布于边缘系统 与欣快感有关的受体：分布于蓝斑核 与镇咳有关的受体：分布于孤束核 与缩瞳有关受体：分布于中脑盖前核 与胃肠活动有关的受体：分布于脑干极后区及迷走神经背核等 阿片受体的多型性 通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：?、?和?型。还可能存在?和?型。 阿片受体的天然底物— 内源性阿片肽 （endogenous opioid peptides) 脑啡肽 ?-内啡肽 强啡肽 阿片生物碱类镇痛药 吗 啡 morphine 【体内过程】 口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药；硬膜外或椎管内注射可快速渗透至脊髓发挥作用 约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；游离性吗啡迅速分布于全身。脂溶性较低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢药理作用 肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸，活性强于吗啡； 主要经肾排泄，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘。肾功能减退者和老年人患者吗啡-6-单葡萄糖醛酸排泄缓慢，易致蓄积中毒。 思考：为什么吗啡可用于心源性哮喘而不用于支气管哮喘 不用于支气管哮喘的原因是：吗啡兴奋平滑肌，对支气管平滑肌有收缩作用；吗啡在治疗剂量下抑制呼吸；此外吗啡还能促进组胺的释放，加重支气管的收缩，故禁用。 耐受性、依赖性及药物滥用 耐受性是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。常规用量2~3周即可产生。剂量越大，给药间隔越短，耐受性发生越快越强。阿片类药物存在交叉耐受性。 依赖性表现为精神依赖性（psychological dependence)和身体依赖性(phisical dependence)。 身体依赖性是指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻，甚至虚脱及意识丧失等，称戒断症状（withdrawal syndrom