课件：疾病产生的分子基础本科生.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 基因突变类型 异常Hb 氨基酸变化 临床特征 密码子缺失 Hb Gun Hill β91～95缺失 不稳定Hb病 密码子插入 Hb Grady α118与119间插入3个氨基酸 无明显症状 移码突变 Hb Tak β147UAA→ACUAA 延长：Thr---158UAA 不稳定Hb病 融合突变 Hb Lepore-Boston δ87(Gln)-β116(His) β-地贫 Hb Kenya γ81(Leu)-β86(Ala) β-地贫 血红蛋白病分子基础 * （2）家族性高胆固醇血症 　　一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。 病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。 * LDL 受体基因变异，导致其编码蛋白结构异常，功能下降或完全丧失。 配体结合结构域，由LDL受体蛋白N端292个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸。该结构中有7个由40个氨基酸残基组成的重复序列(天冬-半胱-X-天冬-甘-丝-天冬-谷)，每个重复序列中含有6个半胱氨酸残基，全部42个半胱氨酸。 * 1.配体结合 结构域 2.EGF前体 结构域 3.含糖基 结构域 4.跨膜结构域 5.胞液结构域 LDL 受体 A B NH2 Cys 1 2 3 4 5 6 7 C COOH * 2.蛋白质合成量变化引起的疾病 * 人珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构 * 珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素的精确调控，表现为以下特点： 组织特异性 发育阶段特异性 协同性 * α-地贫基因缺失类型 α1 α2 正常 基本 正常 αα αα+ 轻度 贫血 α + α+ 轻度 贫血 αα0 高度贫血 α + α0 Hb Bart’s 综合征 α 0 α0 β珠蛋白结构基因突变抑制β珠蛋白合成使β珠蛋白量减少甚至完全缺失,引起β-地贫 * 第17位赖氨酸密码子AAG (Lys) → TAG, 发生无义突变,引起β0地贫; β珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、２、４或７个核苷酸，会使突变点以后的读码框遭到破坏，往往造成β-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起β0地贫。 * 四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转录，使β珠蛋白合成减少，引起β+-地贫。 TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。 CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。 CAAT TATA CAP PolyA 尾 1 30 31 104 105 146 5′ 3′ IVSⅠ IVSⅡ I S * 启动子和外显子1之间大于10kb的缺失; 另一种是启动子和外显子1之间大于6kb的缺失。 两种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失。 LDL受体启动子变异 * 一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成，使体内相应蛋白质含量减少或缺失。 Apo B100 基因内含子的第一个碱基会发生G→T突变，突变基因转录后生产的hnRNA，会影响Apo B100 mRNA的正常剪切。 第二节 细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。 * * AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素 胚胎发育过程中, AFP增强子激活,而沉寂子处于抑制状态。 胎儿出生后, AFP沉寂子处于活化状态,阻碍增强子的启动效应。 在异常细胞增殖信号的作用下, c-myc、c-fos、c-jun等癌基因表达异常增加,其表达产物与 AFP基因顺式作用元件结合,激活 AFP基因表达。 * 粉尘刺激 → 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞 → 分泌TGF-β1→ 成纤维细胞 → 促细胞分裂和ECM 蛋白基因表达 → ECM 增加 → 矽肺发生 尘肺是由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘引起的以肺纤维化为主要病变的疾病 第三