调血脂药物--ppt课件.ppt

HMG-CoA 洛伐他丁　Lovastatin 1、结构特点 2、发现 1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin） 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他丁 得到康帕定的活性代谢物普伐他丁 洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁 对药物的疗效和作用机制进行了研究 洛伐他丁 普伐他丁 辛伐他丁 1998销售排行 2 辛伐他丁 3976.1（M$) 7 阿托伐他丁钙 2200.0（M$) 11 普伐他丁钠 1643.0（M$) 33 普伐他丁 940.0（M$) 45 洛伐他丁 745.0（M$) 3、来源 霉菌发酵 辛伐他丁（半合成） 第七节　调血脂药物　 Lipid Regulators 血脂(Blood-Lipid) 血脂(Blood-Lipid) 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡 主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂 -如果比例失调则表示代谢失常 血脂Blood-Lipid 血脂Blood-Lipid 高血脂 以前叫发福，现在叫心脑血管疾病 肥胖 使仪态不美，丧失自信 而且严重危及生命健康 脂代谢失常 高脂血症 血浆胆固醇 230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 调血脂药物分类 （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁、新伐他丁 阴离子交换树脂 （促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁 植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置） β-谷固醇 （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧基烷酸类 吉非贝齐 胆固醇 合成 吸收 排泄 主要学习内容 苯氧烷酸类 吉非贝齐 烟酸及其衍生物 烟酸　 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁　 巴豆 一、苯氧烷酸类吉非贝齐 吉非罗齐 Gemfibrozil 1、结构与化学名 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 结构特点 羧基 药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物 脂肪酸 芳基 2、发现 胆固醇的合成 发现 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 发现-筛选结果 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是Clofibrate 不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用 氯贝丁酯 发现-Gemfibrozil 应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。 3、合成 丙二酸二乙酯合成法 4、作用 降低甘油三酯、VLDL、LDL， 升高HDL 5、吸收和代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出 6、其他苯氧烷基酸类药物 非诺贝特、双贝特、普拉贝脲 7、构效关系 重齿毛当归 二、烟酸及其衍生物 烟酸　Nicotinic acid 1、发现 烟酸类维生素 维生素B5 或 维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关 2、作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 刺激性大 3、烟酸的前药 烟醇 Nicotinic acid的还原产物 生物前体前药 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 不适反应 较少 4、其他同类药物 阿西莫司 烟酸衍生物 不适反应 较少 棉团铁线莲 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步