课件：胆固醇代谢平衡调控.ppt

NPC1L1在细胞内循环转运与介导胆固醇吸收的分子机制 Wang and Song, 2012, BBA Xie et al., 2012, JLR Ge et al., 2011, PNAS Xie et al., 2011, JBC Zhang et al., 2011, JBC Chu et al., 2009, JBC Wang et al., 2009, JLR Ge et al., 2008, Cell Metabolism 谢 谢！ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 胆固醇是哺乳动物细胞中含量最丰富的甾醇类分子。它是由环戊烷多氢菲的母核和烷基侧链组成。从胆固醇的化学结构式可以看出，它是一种非常疏水的小分子。这里列出了3位因为研究胆固醇而获得诺贝尔奖的科学家的名字和主要贡献。由此我们也可以看出胆固醇的重要性。 * 胆固醇的主要功能是镶嵌在磷脂双分子层中调节细胞质膜的流动性和相变。胆固醇还可以与鞘磷脂一起在细胞质膜上形成脂筏和caveolae的结构而参与许多重要的信号转导途径。胆固醇还是生物合成胆汁酸、甾醇类激素及一些维生素的唯一前体。 * 胆固醇代谢异常会引发多种疾病。我们熟知的动脉粥样硬化、肥胖症和胆结石都是由于胆固醇的代谢异常引发。随着人民生活水平的提高和饮食结构的转变，人体越来越多地从饮食中摄取大量的胆固醇。由于胆固醇摄入过多引发的高血脂和脂肪肝等疾病，现在成为危害国民健康的重要因素。 动脉粥样硬化是一种常见的危害极大的疾病。其发病机理是巨噬细胞迁移到血管内皮下并通过其表面的清道夫受体吸收大量的胆固醇，巨噬细胞不能够有效外排胆固醇并堆积大量的胆固醇酯而转变为泡沫细胞，大量泡沫细胞在血管内皮下积累，从而形成动脉粥样硬化斑块。 * 机体通过三种途径调节胆固醇的代谢平衡：内源起始性合成、膳食中胆固醇的吸收和胆固醇的清除。 胆固醇的起始性合成，是人体胆固醇的主要来源，约占人体每天所需胆固醇量的65%。胆固醇的合成过程中，哺乳动物利用2个碳原子的乙酰辅酶A为原料，经过约30步的酶促反应，最终合成27个碳原子的胆固醇。 除了胆固醇内源起始性合成，从饮食中吸收胆固醇是人体获得胆固醇的另一个重要的途径。人体每天从饮食中大约吸收300-500 mg的胆固醇供机体利用。 多余的胆固醇会以胆汁酸的形式排出。每日排出量约占胆固醇合成量的40%。胆固醇还可被肠道细菌还原为粪固醇后排出体外。 * 胆固醇代谢平衡调控主要有三个途径：胆固醇合成负反馈调控途径、胆固醇吸收途径和胆固醇外排途径。 关于胆固醇合成负反馈调控途径研究比较清楚的是SREBP转录水平调控和胆固醇合成关键限速酶HMGCR蛋白降解调控。 关于胆固醇吸收途径调控目前主要集中在LDLR介导的胆固醇吸收和NPC1L1介导的游离胆固醇在肝肠内的吸收。 * 大量研究表明当细胞暴露于高浓度的胆固醇或氧化性甾醇时，HMGCR,LDL受体等胆固醇代谢相关基因转录水平降低。当培养基中甾醇浓度降低，这些基因的转录增加。之后人们在LDLR基因的启动子中鉴定出SRE-1原件，随后特异的结合蛋白甾醇调控原件结合蛋白（SREBP）被鉴定。 SREBP的前体蛋白是分子量约125kDa的膜蛋白，以发夹的结构定位于内质网和核包被上，含有3个结构域。（1）N端结构域，属于bHLH-Zip类转录因子；（2）C端结构域，这两个结构域位于胞质面；（3）中间结构域，包括两个跨膜区和一个氨基酸的loop。 * 目前发现有三个SREBPs：SREBP-1a，SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-1a和SREBP-1c由同一个基因的不同启动子转录产生。SREBP-1a在细胞系中表达；SREBP-1c在组织中表达。 * 2005年研究发现，胆固醇合成途径的中间产物羊毛甾醇（lanosterol)是负反馈调控HMGCR蛋白降解的内源甾醇分子。 * * 低密度脂蛋白是人血液中运输胆固醇的主要脂蛋白。LDL颗粒包含一平均直径为22nm的核，含有约1,500个胆固醇脂分子，其外周是一极性的包被，主要由磷脂和载脂蛋白ApoB 100组成。LDL的前体是由肝脏分泌的直径约55nm的极低密度脂蛋白（VLDL），其核心更包括甘油三酯和胆固醇脂。VLDL的甘油三酯首先在肌肉组织和脂肪组织中被去除，接着和其他脂蛋白发生交换，去除其它的载脂蛋白保留ApoB 100,最终成熟为LDL。LDL在人血浆中的平均寿命是2.5天，LDL通过与膜表面的LDLR结合通过受体介导的内吞而被清除。 * 胆固醇在细胞内是动态运输的。在哺乳动物细胞中，游离胆固醇主要分布在细胞质膜和内吞循环体中，其它细胞器中胆固醇的含量都非常低；内质网是细胞内胆固醇合成的主要部位；细胞内过量的游离胆固醇被酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶（A