采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 20070806.pdfVIP

采用f2 因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 发布日期 栏目 化药药物评价化药质量控制 审评四部审评八室 马玉楠 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工 艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。近年来，国外针对溶出曲线的相 似性评价方法报道很多，其中f2 因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲 线相似性的方法，已经被美国FDA 的CDER 和欧盟EMEA 收载并推荐使用。 F2 因子的计算公式为： Rt 与Tt 分别代表参比和受试制剂第t 时间点的平均累积释放度，n 为测试点数。其中如果两 条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100 ；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释 药，则有： 。 因此，f2 的值的范围在0～100，而且f2 越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与 参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂 溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异 不 超 过 10% ， 是 可 以 接 受 的 。 将 10% 代 入 式 中 计 算 ： 。因此，FDA 与EMEA 规定：若受试与 参比制剂的溶出曲线间的f2 值不小于50，则认为两者相似。 在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出 相应的f2 值(临界值)。表1 提供了一些释放度平均差异与相应的f2 临界值。 表1 释放度平均差异与f2 临界值表 Table 1 Average difference of drug release percent and f2 Limit 平均偏差（Average difference ） 2% 5% 10% 15% 20% F2 临界值（f2 Limit ） 83 65 50 41 36 f2 因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间 点必须一致，一般除0 时外，选择3 点以上，即n≥3。 2.f2 计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值100 时的溶出曲线比较（如果二 者的差值100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90% 以上，缓释制剂、肠 溶制剂药物释放需达到80% 以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推 到释放100％，差值将为0 ），在该区域上取样点的增加会直接导致f2 值偏大。因此，受试或 参比制剂的药物累积释放度在85% 以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误 差。 4.f2 因子比较一般选择每个处方的12 个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受 试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2 因子来评价两者 溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2 个时间点至最后1 个时间点溶出结果的变异系数应小于 10%。 5.f2 值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而 不能用于评价受试制剂样本间差异。 总之，f2 因子法作为定量描述制剂体外溶出曲线相似性的非模型依赖方法，简单易行、结果 可靠。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度检查是比较变更前 后制剂产品相似性或差异程度的重要工具和研究工作的重要内容，同时该方法也为口服固体制 剂的处方筛选，产品质量控制、生物等效性评价等提供了有力的判定依据。在进行f2 因子比较 试验时要特别注意样本量、样本批间差异、溶出取样点等是否满足条件，以保证数据的可靠性。