A第四讲-新药开发原理和方法(讲授1).pptVIP

近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有： 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等 一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。 3. 以离子通道为靶点： 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。 K+,Cl-Channel currents Pump Exchanger K+ Ca2+ Na+ Na+ Ca2+ Outside Na+ inside Membrance 这方面的研究近年来进展较快。如： 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。 4. 以核酸为靶点： 人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。 以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。 二、药物作用的体内过程 药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。 1. 动力学时相： 对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。 药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。 吸收(absorption） 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(excretion) 2．药效学时相： 结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。 三、药物一受体相互作用的化学本质 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。 生长因子和受体… 共产党员在政府工作中，应该是十分廉洁、不用私人、多做工作、少取报酬的模范。共产党员在民众运动中，应该是民众的朋友，而不是民众的上司，是诲人不倦的教师 第四讲 新药开发原理 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。 发现新药的途径… 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。 药物作用的生物学基础 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系