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第2章 临床药代动力学 李 俊 教授 引言 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展 第1节 概 述 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 重要意义： 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案 第2节 药物的体内过程 吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination 药物的转运 1、吸 收 指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入→舌下→直肠→ 肌注→皮下→口服→皮肤 影响药物吸收的因素 1．胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2．胃排空速率 胃排空速率主要受内容物影响 3 ．首关效应 首关效应 （First Pass Effect） 首过效应的药动学模型 2、分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系 血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障 血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 ①酸性药物主要与白蛋白结合； ②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。 结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。 注意： 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。 药物向组织分布及蓄积 药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散 一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。 药物向中枢神经系统中的分布 血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。 举例： 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织； 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢； 而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。 胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ） 孕妇服药应非常慎重 3、代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。 药物被代谢后： ①多数可能转化为无活性物质； ②也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物； ③有时生成不同活性的代谢物； ④甚至有时可能生成有毒物质。 代谢过程并不等于解毒过程 生物转化分为两相 Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。 Ⅱ相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。 药物的代谢影响因素 1．年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2．遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3．病理状态 4．药物诱导和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。 ①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类