p-糖蛋白及癫痫耐药.pptVIP

; 概念性定义 癫痫是一种以具有持久的致痫倾向和相应的神经生物、认知、社会心理等方面后果为特征的脑部疾病(2005年，ILAE和国际癫痫病友会)。;一、癫痫定义;二、流行病学资料;3、AEDs治疗现状 目前癫痫的治疗仍然以AEDs为主。在发展中国家，人们对癫痫缺乏正确认识以及医疗资源匮乏，大多数癫痫患者得不到合理有效的治疗，存在很大的“治疗缺口”。《指南》中指出我国活动性癫痫患者的治疗缺口高达63%，据此估算大约有400万活动性癫痫患者没有得到合理的治疗。;? 研究表明，新诊断的癫痫患者，如果接受规范、合理的AEDs治疗，70％～80％患者的发作是可以控制的，其中60％～70％的患者经2～5年的治疗可以停药，但有20％～30%的患者对各种AEDs不敏感，产生耐药。尽管各种新型AEDs问世，癫痫耐药依然是癫痫药物治疗中的棘手问题，也是目前研究热点之一。;4、癫痫危害 癫痫??于个人、家庭和社会带来严重的负面影响，如社会上存在对癫痫病的误解、对癫痫患者的歧视、以及癫痫反复发作、长期服药等均严重影响患者及家庭生活质量，带来沉重的经济负担。同时，癫痫患者的保健、教育、就业、婚姻、生育等，也是备受关注的问题。因此，癫痫不仅是医疗问题，也是重要的公共卫生和社会问题。; ?癫痫耐药目前缺乏统一定义，并且耐药概念尚有争议。 ?2010年ILAE将癫痫耐药定义为：2种正确选择、可耐受的抗癫痫药物经足够疗程及剂量的单药或联合用药仍未能控制发作的癫痫。 ?有学者(Bodet R,et al.)认为，除对第一种抗癫痫药物耐药外，对随后连续多种单一药物或联合用药治疗均无效，并且排除假性耐药后即可诊断癫痫耐药。; ?癫痫耐药机制复杂，仍不十分清楚，主要有以下四种学说： ①多药转运体学说 在BBB上有多种多药转运体，如P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、主穹窿蛋白(MVP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等，其功能是阻止可能有害毒性分子进入脑组织。AEDs要想发挥疗效就必须透过BBB，当这些转运蛋白表达增加或活性增强时，可阻止AEDs穿过BBB到达脑组织，降低AEDs在致痫灶的有效浓度。; ②药物靶点学说 是指AEDs作用靶点的分子结构、功能、位置的变化导致AEDs敏感性下降，这种变化可以是遗传基因所决定的，或者是获得性的，即伴随着癫痫发作同时发生，可能是发作、药物治疗的后果。AEDs控制癫痫发作必须作用于脑内的分子靶点，这些靶点包括电压门控式离子通道、神经递质受体以及影响神经递质释放、吸收、转运、代谢的酶。; ③神经网络重组学说 认为通过基因、神经递质或微环境的作用引起神经元变性坏死和胶质细胞反应性增生，残留神经元在错误信息的指导下向着非生理方向延伸，与下位突触形成异常连接，形成了病理状态下的兴奋性为主的神经环路，增加了发作的敏感性，并可避开一些重要的药物作用和生理屏蔽，导致癫痫耐药。; ④疾病自身严重性学说 耐药是与疾病自身严重性相关的固有特性，由疾病本身的病因学、病理改变所决定。如皮质发育不良本身有轻、中、重之分，直接决定其临床疗效。不同的癫痫综合征其严重性不同，如伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(BECT)——正规抗癫痫治疗预后良好；不典型儿童良性局部性癫痫(ABPE)为BECT变异型——难以控制，预后不佳，常遗留轻至中度智力缺陷。; ? P-gp的结构及分布 P-gp是一个磷酸化和糖基化的能量依赖性跨膜外向转运蛋白，其分子量为170KD(包含1280个氨基酸)，由12个疏水跨膜区和两个胞内三磷酸腺苷(ATP)结合点组成，ATP结合点为底物转运提供能量。P-gp主要位于毛细血管近血管腔一侧和毛细血管外星形胶质细胞足突上，参与构成BBB。;? P-gp功能 其基本功能是作为一个能量依赖性运输泵，将来自大脑的多种有害物质逆浓度梯度转运至细胞外，减少其在大脑中的蓄积，减轻细胞毒作用。 ? P-gp底物 其底物具有亲脂性并带有阴离子，在膜上有较长的停留时间，可被其转运，如PB、CBZ、PHT和LTG等陆续被证实为P-gp的底物，影响其在体内的吸收和分布。尚无证据表明LEV是P-gp的底物(Potschka H,et al.)。 ? P-gp抑制剂 抗生素类(利福平)、免疫抑制剂(环孢素A)、钙拮抗剂(维拉帕米)等。; ? P-gp的编码基因 ABCB1基因位于7q21.1，全长大约100kb，包含29个外显子和28个内含子，超过50个单核苷酸多态性(SNPs)。其中位于12号外显子的T1236C、21号外显子的G2677T/A、26号外显子的C3435T，是研究其与癫痫耐药相关性常用的位点。;P-gp二级结构模式图 P-gp的12个跨膜区在细胞膜上形成一个三维的桶