化学药物仿制药研究的基本原则--陆军201课件.ppt

过程控制中的一些指标： 1、干颗粒的水分：采用干燥失重的方法测定，通常应低于2% 2、颗粒的粒径分布：非常重要的参数 3、混合的均匀度：通常通过控制混合时间来控制 4、片重或者胶囊重量：通常在规定重量的±5%以内 5、硬度 6、厚度 7、崩解时限 摘自“Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey S.Rudolph、Robert J.Sepelyak) 终产品检测的一些指标： 1、外观 2、含量 3、含量均匀度 4、硬度 5、脆碎度 6、溶出度 摘自“Validation of Solid Dosage Forms”(Jeffrey S.Rudolph、Robert J.Sepelyak) 制剂的处方工艺研究是保障产品安全有效质量可控的基础 仿制药的处方工艺研究需要充分调研利用被仿制药的信息，可以采用对比研究的方式 处方的研究包括对原料药的研究、原辅料相容性的研究、处方的确定 工艺的研究包括工艺的确定、关键工艺步骤和工艺参数的确定 工艺验证可以保证按照既定的工艺连续的生产出符合质量要求的产品。 （三）小结 四、质量研究与质量标准的制订 （一）概述 1、质量研究的重要意义 质量一致性的含义： 物质基础一致——药学研究 治疗作用一致——临床试验 质量一致性的判断 对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价 2、质量研究与各项研究间的关系 质量研究 处方工艺 化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据。 质量标准 为提出科学、可行的质量标准奠定基础 稳定性研究 稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结果为质控方法和限度的确定提供科学依据。 3、国内目前存在的主要问题 ★质量研究：根据自身产品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性工作。 按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。 选取上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。 ★质量标准：为根据自身产品的特点，制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很好控制产品质量。 （二）质量研究的基本思路 总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特点及具体的工艺开展研究。 仿品种而不是仿标准 对比性质量研究 探索性质量研究 仿品种而不是仿标准： 质量标准应该是个性化的 国家标准体现体现质量控制的共性要求 国家标准是重要的参考依据 国家标准具有历史局限性 对比性质量研究——仿制药质量研究的重要方法 核心：“对比研究”而非“对比检验” 被仿制药的选择： 首选原发厂产品 其次选择在上市前已做过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品 再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品 应选择具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致。 对比项目的确立： 参考标准要素，设置常规研究项目 根据品种具体特点，确定针对性研究项目 分析方法的选择： 通常采用现行版药典收载的方法。 由于合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。 对比结果的分析： 结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果。 例如：熔点差异-晶型问题-纯度问题 分析：工艺结晶水/溶剂杂质…… ☆如能够获得国家标准和/或上市产品：参考国家标准和/或已上市产品的信息进行研究； ☆如不能够获得国家标准和上市产品，或以上是产品的上市基础比较薄弱： 探索性质量研究——仿制药与新药是一致的，应按照新药的技术要求进行规范的研究。 （三）质量研究的基本内容 1、原料药质量研究 总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行。 研究项目（1）在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。 （2）对比国内外同品种的质量标准，避免研究项目的缺漏。 （3）密切联系制备工艺，确定针对性研究项目。 （4）关注检测项目的互补性、原料药与制剂的关联性等。 分析方法的选择与验证： 在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用。 基本理化性质： 国家标准中已有明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因（质量原因工艺原因） 理化检查尽量采用国家标准中的方法。 鉴别：重点考察方法