发送稿仿制药药理毒理2011-1-7程鲁榕课件.ppt

XXX 已知毒性杂质： 1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状 英、美等药典：限度 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ? 有关物质- 确认与限定 例 原料药影响制剂申报 鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审 罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准 马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请已被退审 仿制药制剂 原料药的合法性与制剂质量 处方的差异 - 了解被仿制药详细处方组成 - 比较差异可能带来的影响 原料药的合法性 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号 例 原料药的合法性 多种氨基酸制剂 本品应与混合氨基酸原料药同时申报 结论：由于未提供混合氨基酸原料药资料，质量和安全性无法评价 PVC包装：已不推荐使用 例 原料药的合法性 外购原料药- 质量保证？ 自制原料药- 质量差异？ - 符合国家药品标准 - 具体项目的检测数据 - 比较择优选用 例 原料药的合法性 了解制剂通则规定 《中国药典》二部附录I“制剂通则”中规定“分散片中的药物应是难溶性的” 。 硫酸XXX 分散片：本品在水中易溶，不适合设计为分散片。且现有研究未能证明本品和其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势 中国药典2010年版二部附录I“制剂通则”规定“泡腾片中的药物应是易溶性的”。 硝酸XXX泡腾片 硝酸XXX在水中不溶，不适合设计为泡腾片 制剂辅料的要求 辅料选用的一致性？ 优先选取安全性有保障的常用辅料 辅料级别应符合相应给药途径的要求 某些特殊辅料的使用应有资料支持 制剂辅料的要求 可能引起制剂安全性问题 - 辅料种类、质量符合相应制剂要求 - 辅料用量超过已知安全范围 - 活性成分生物利用度上市药品 从安全考虑 - 动物试验和/或临床试验 注射剂 -处方中使用的乳糖为口服制剂用辅料，其质量控制不符合《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（国食药监注[2008]7号）的相关要求。 国外上市 - XX口崩片：辅料不同 潜在CNS、肝毒性改变？ - XX 贴片（激素） 外用制剂：辅料不同 PK相差甚远 例 XXX - 腹膜透析液 内包材：PVC（可能导致DEHP迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患） 动物试验：DEHP潜在致癌性等毒性 已有其他可替代材料 例 临床研究 国内外近期用药评价？ 在同类药物中的优势？ - 针对疾病 - 作用机制 - 有效性 - 安全性 确认临床地位 适应证：与提供的国外说明书不同 临床研究 - 缺乏关键报告 - 临床资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价 - 相对现有治疗方法或药物的优势无法判断 例 确认临床定位 适应证：消除困倦和疲惫感 定位：预防、治疗、诊断疾病 - 亚健康表现 疾病分类？ 例 确认临床定位 保证中药或天然药物仿制的一致性 问题 药品标准不明确（46 %） 处方不完整，缺少药味剂量 无制法或制成总量 关键工艺参数不明确 - XXX 原质量标准不明确，且标准来源无出处 - XX提取物，仿制原料药，原标准处方量和制成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取溶剂使用量和处理时间 15.已有国家药品标准的生物制品。 药理: 药效 + 药代 ± 毒理: 一般药理+ 急毒+ 长毒+ 免疫毒性± 生物制品 15 侧重比较分析制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代）与已上市销售制品的一致性。如与已上市制品基本相同-立题成立 不同工艺或采用纯化溶剂不同 -同样产品内在质量的差异 美：- rTPA由原转瓶培养 改为悬浮培养-活性降