乙肝病毒的变异及临床意义课件.pptVIP

;乙型肝炎病毒感染引起的慢性乙型肝炎以及相关的肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭是全球范围内重要的医学和公共卫生问题。抗病毒治疗是这一类慢性肝病的根本治疗方法。干扰素α和核苷（酸）类似物（NA)是两类主要的抗病毒治疗药物。但长期使用NA，耐药是一个突出的问题。所以，认识耐药、防范耐药具有重要的临床意义。 ;一、乙肝病毒的研究简史 二、乙肝病毒的结构及复制 三、病毒变异: S、C、P、X区 四、病毒耐药的概念和危害 五、常用抗病毒药的耐药位点 六、预防和监测;一、乙肝病毒的研究简史;二、乙肝病毒的结构及复制;;HBV有四个ORF均位于负链，分别称作s区、C区、X区和P区，分别编码外膜蛋白、核心蛋白、X抗原和DNA多聚酶 。;HBV进入肝细胞后，病毒核酸进入细胞核并转换成cccDNA(共价闭合环状DNA), 以此为模板，转录成四种HBV RNA,其中只有3.5kb的mRNA含病毒DNA序列上的全??遗传信息，因此也称为病毒前基因组RNA。它与病毒聚合酶一起被核壳蛋白包裹，包装成病毒核心。在病毒核心内的前基因组RNA通过逆转录合成负链DNA，再以负链为模板合成正链DNA，一部分再进入细胞核补充消耗的cccDNA,另外一部分则在内质网中装配包膜，形成成熟的病毒颗粒向细胞外分泌。 ;;;三、病毒变异;1、S基因区变异 S基因区可分为：前S1、前S2和S区， 分别编码preS1、preS2和HBsAg。前S蛋白免疫原性很强，可与肝细胞的受体结合，是HBV具有嗜肝性的重要原因。 由于S基因编码HBsAg，所以其变异会产生如下不良临床结果： ;(1) HBsAg阴性的乙肝病毒感染：S基因变异后所表达的HBsAg不能被现在的普通检查方法检测到，致使乙肝病毒仍然存在，却不被发觉。对这种情况，应该结合HBeAg检查和乙肝病毒的基因检查技术，方可得出正确的结果。 ?(2)免疫预防失败：使用野毒株HBsAg制备的血源性或基因过程乙肝疫苗所产生的抗HBs对一些变异株的HBsAg的亲和力和中和作用明显下降，从而可使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白预防移植肝再感染乙肝病毒失败。;(3) 致病性的改变：S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬化和肝癌患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增加。 ?(4) HBsAg亚型的改变：由于核苷酸序列发生变异，会引起HBsAg亚型的改变，使病情复杂化。; 总之——— S基因变异是疫苗免疫失败的重要原因 S基因变异后免疫球蛋白将不能发挥保护作用 逃避干扰素治疗和宿主免疫清除 S基因变异是形成 HBsAg 阴性、抗 HBs 阳性、HBV-DNA 持续阳性的慢性乙型肝炎的重要原因;2、前C/C基因变异 C1896位(A83)的变异：是HBV中最常见的变异。nt1896G-A，使28位的色氨酸（密码子TGC ）变异为终止密码TAC，导致前C蛋白的翻译终止，从而使eAg不能合成。此突变有助于HBV逃避免疫攻击但它并不影响HBV复制，而形成慢性感染状态。这种情况临床上表现为HBeAg(-)、HBV-DNA(+)。?? 上述变异也见于干扰素治疗后，因此提示以HBeAg转阴作为疾病好转的指标有时并不准确，应结合HBV DNA检测判断。?? ;前C区/C区突变检测的临床意义 判断e抗原下降代表病毒复制能力下降的诊断是否可靠 判断乙肝病毒是否为特殊的e抗原阴性病毒类型 慢性重症肝炎、肝硬化失代偿、原发性肝癌与C区位点突变有关 对判断疾病预后, 调整抗病毒治疗方案具有一定的参考价值 是否是真的血清学转换 C区变异使得细胞毒T淋巴细胞(CTL）效应降低 ;3、X基因突变 X基因突变编码154个氨基酸的X蛋白，X蛋白可激活乙肝病毒基因的复制过程，是乙肝病毒基因组内结构和功能重叠最明显的区域。因此，X基因在乙肝病毒复制、表达及致病中起关键作用。近年来还发现乙肝病毒X基因变异及其产物HBxAg与乙肝病毒的致癌密切相关。;4、P基因变异 P基因主要编码DNA多聚酶，是最长的开放读框，与C、S与X基因重叠。该基因共分成5个区(A、B、C、D和E)。这些区域是较保守的，参与核苷酸或模板结合，并且具有催化活性。近10多年来，在用核苷类药物治疗患者中，出现了P基因突变，体内外试验表明这些突变株与药物耐药相关。;四、病毒耐药的概念和危害; ;图. 抗病毒治疗后HBV从病毒变异到临床耐药;;;病毒耐药对临床的影响;五、常用抗病毒药的耐药位点;拉米夫定耐药位点：病毒最主要的变异发生在YMDD位点。YMDD是4个氨基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的缩写，这4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位