国家自然科学奖推荐书-第二军医大学.DOCVIP

PAGE 12 自然科学奖公示内容 项目名称： 乙肝病毒进化和免疫遗传在肝细胞癌及其特异防治中的作用 提名者： 钦伦秀、杨 晓、王陇德 提名意见： 该项目团队的长期目标是揭示乙肝病毒（HBV）在慢性感染过程中的致癌机制、从中探索特异性预防控制措施。项目采用我国人群流行病学病例-对照研究、队列研究以及实验流行病学研究策略，结合分子病毒学技术和分子遗传学研究技术方法，探索HBV致癌过程中病毒进化规律、人类遗传易感性及其交互作用，探索针对性预防控制技术。在十二年里，项目组先后发现了多种新的与HCC密切相关的HBV变异，证明了在致癌过程中HBV变异呈进行性累积，可提前6年预示HCC的发生，揭示了HBV致癌过程中病毒“末路进化”规律；在全基因组范围内发现了与HBV-HCC遗传易感性相关遗传位点，发现影响炎症免疫基因表达的遗传易感位点对HBV变异免疫选择起决定作用，并在致癌过程中与HBV变异存在交互作用，可以确定何种HBV携带者更容易发生HCC；在理论研究基础上，建立了特异性预防乙肝后HCC的技术方法。 该项目发表的8篇代表性论文分别发表在Nat Genet、J Clin Oncol、JNCI、Gut、Hepatology、 J Hepatol、Ann Oncol和Am J Gastroenterol等行业权威期刊，论文被他引711次，包括Zucman-Rossi和 Llovet教授在Gasteroenterology的引用。2篇论文被杂志配发专题评论。根据本项目研究成果，项目组创新性提出了理论假说“癌症进化发育学”，出版了国内外首部《癌症进化发育学》专著，作为唯一医学著作获得15届上海市图书奖一等奖；第一完成人应邀出任国际专业杂志Hepatoma Research主编和Front Oncol副主编。项目成果得到国内外自然科学界的广泛认可，具有重大科学价值，为乙肝后HCC的预防和控制奠定坚实的基础。 提名该项目为国家自然科学奖 二 等奖。 项目简介： 本项目属于肿瘤学/肿瘤预防学领域。世界上50%以上肝细胞癌（HCC）发生在我国。我国HCC 85%以上由乙肝病毒（HBV）慢性感染所致，目前居恶性肿瘤死亡原因第二位，堪称“国病”。针对病因进行特异性预防是控制HCC的关键。本项目系统研究了HBV变异和中国人遗传易感性在HBV致癌过程中的作用及机制，探索HCC预测和特异性预防措施。主要发现有：①阐明了我国大陆地区HBV基因型/亚型的流行状况和致病特征、发现各亚型HBV变异特点及在致癌过程中的进化规律，建立了基于HBV变异的HCC预测模型：我国主要HBV基因型为C（68.3%）、B（25.5%）、混合型（5.7%）和D（1.5%），主要亚型为C2（58.0%）、B2（27.3%）和C1（10.7%）；HBV C2由北向南逐渐降低，HBV B2和C1则相反；发现了新基因亚型C9和古老HBV D1亚型。而HBV B2携带急性肝炎相关变异频率高，在年轻人群中复制能力较强，易通过横向传播造成急性乙肝，并促进年轻HCC患者术后复发；HBV C2携带与肝硬化和HCC相关变异频率高，易导致肝硬化和HCC，发现T3116C、A1846T和T1674C/G、A2189C等分别是肝硬化和HCC新独立危险因素；经队列研究证实A1762T/G1764A、T1753V、C1653T、PreS缺失和T1674C/G等变异在致癌过程中逐渐累积，联合HBV变异可提前6年准确预测HCC的发生，因此建立了HCC预测预警模型（软件著作权）。代表性论文发表在Gut 2008;57(12):1713-20. J Natl Cancer Inst 2009;101:1066-82. Am J Gastroenterol 2011;106(1):81-92和J Hepatol 2008;49:718-25。 = 2 \* GB3 ②揭示了2个新乙肝相关HCC遗传易感位点与免疫/炎症相关基因表达水平密切相关、发现HBV感染慢性化和HCC相关HBV变异的免疫选择与主要免疫和炎症通路关键基因的遗传多态性密切相关，并在致癌中与HBV变异存在显著交互作用：用全基因组关联分析发现了中国人的STAT4 rs7574865和HLA-DQ rs9275319是乙肝后HCC新易感遗传位点，发现HLA-DP、HLA-DQ免疫基因以及STAT3和NF-κB等主要炎症分子基因遗传多态性通过影响免疫功能促进HBV感染慢性化、HCC相关HBV变异的免疫选择，并与HBV变异在致癌过程中存在显著交互作用，能更加准确预测乙肝后HCC的发生。代表性论文发表在 Nat Genet 2013;45(1):72-5. Hepatology 2013;57(6):2369-77; Ann Oncol 2014;25(12