药物化学药物结构与药物代谢.ppt

典型类型 ①卤化物的水解 　　通常用氢氧化钠水溶液作水解剂，反应通式如下： 　　R—X+NaOH-─→R—OH+NaX- 　　Ar—X+2NaOH─→Ar—ONa+NaX+H2O式中R、Ar、X分别表示烷基、芳基、卤素。脂链上的卤素一般比较活泼，可在较温和的条件下水解，如从氯苄制苯甲醇；芳环上的卤素被邻位或对位硝基活化时，水解较易进行，如从对硝基氯苯制对硝基酚钠。 ②芳磺酸盐的水解 　　通常不易进行，须先经碱熔，即以熔融的氢氧化钠在高温下与芳磺酸钠作用生成酚钠，后者可通过加酸水解生成酚。如萘－2－磺酸钠在300～340℃常压碱熔后水解而得2－萘酚。某些芳磺酸盐还需用氢氧化钠和氢氧化钾的混合碱作为碱熔的反应剂。芳磺酸盐较活泼时可用氢氧化钠水溶液在较低温度下进行碱熔。 ③胺的水解 　　脂胺和芳胺一般不易水解。芳伯胺通常要先在稀硫酸中重氮化生成重氮盐，再加热使重氮盐水解。反应通式如下：Ar—NH2+NaNO2+2H2SO4 　　─→Ar—N+2HSO-4+NaHSO4+2H2O 　　Ar—N+2HSO4+H2O─→ArOH+H2SO4+N2 如从邻氨基苯甲醚制邻羟基苯甲醚(愈创木酚)。芳环上的氨基直接水解,主要用于制备1-萘酚衍生物,因它们有时不易用其他合成路线制得。根据芳伯胺的结构可用加碱水解、加酸水解或亚硫酸氢钠水溶液水解。如从1-萘胺-5-磺酸制1-萘酚-5-磺酸便是用亚硫酸氢钠水解。 ④酯的水解　　 油脂经加碱水解可得高碳脂肪酸钠(肥皂的主要成分)和甘油;制脂肪酸要用加酸乳化水解。低碳烯烃与浓硫酸作用所得烷基硫酸酯，经加酸水解可得低碳醇。 ⑤ 淀粉水解 　C12H22O11(麦芽糖)+H2O→C6H12O6 酯和酰胺药物的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液、肝脏微粒体、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。 酯酶：一种水解酶，可在水分子的参与下，经由水解作用，将酯类切割成酸类与醇类。此类酶参与多种生物化学反应，依其专属受质、蛋白质结构，以及功能而有不同。 酰胺酶：一种酰胺基水解酶，催化单羧酸酰胺化合物的水解，产生单羧酸和氨。 Q5、 酯的水解受什么因素影响较明显？ 四、结合反应 1、与葡萄糖醛酸结合 2、与硫酸基结合 3、与氨基酸结合 4、与谷胱甘肽结合 5、乙酰化结合 6、甲基化结合 结合反应是在酶的催化作用下将内源性的极小分子结合到药物分子中或第Ⅰ相药物代谢的产物中，生成水溶性大、无药理活性的产物，从尿液或胆汁排出体外。 Q6;药物结合反应分为那几步？分别是什么？ 药物结合反应分两步：首先内源性的小分子物质被活化，变成活性形式；然后经转移酶的催化与药物或第Ⅰ相代谢的产物结合，形成代谢产物。易被结合的官能团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基 与葡萄糖醛酸结合 与葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水，易排除体外。如： 对乙酰氨基酚 N-乙酰氨基葡萄糖甘酸 葡萄糖醛酸 与硫酸基结合 具有羟基、氨基、羟氨基的药物或代谢产物，在磺基转移酶的催化作用下，由体内活化型的硫酸化剂3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸提供硫酸基，结合生成硫酸酯，产物水溶性增大，毒性低，以排除体外。 在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。 与氨基酸结合 含有芳基烷酸、芳基羧酸和杂环羧酸的药物，在CoA的参与下，先形成活化型酸，在于甘氨酸结合成酰胺。在与氨基酸结合反应中，主要是苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内结合后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。 与谷胱甘肽结合 谷胱甘肽是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含有硫醇基团的三肽化合物，其中硫醇基具有较好的亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害亲电性物质的作用。此外，谷胱甘肽还具有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要作用。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒反应。谷胱甘肽通过和酰卤代谢生成酰化谷胱甘肽，接触代谢物对人体的毒害。 乙酰化结合 乙酰化反应是含伯氨基，氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要代谢途径。乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺，是体内外来物质的去活化反应。其反应是在酰基转移酶的催化下，以乙酰CoA为辅酶，进行乙酰基的转移。 如抗结核药异烟肼经乙酰化反应生成异烟酰肼。 异烟肼 异烟酰肼 甲基化结合 甲基化反应是药物代谢中较少见的代谢途径。但在许多内源性物质的生物合成、生物胺的