第21章中药制剂的稳定性2 课件.pptVIP

第二十一章中药制剂的稳定性2 Stability of Chinese Herbal Preparations 大纲要求 掌握中药制剂稳定性的考察方法及有效期的含义和计算方法； 了解包装材料与制剂稳定性的关系。 第三节 中药制剂的稳定性考察方法 一、中药制剂稳定性考察项目 二、中药制剂稳定性考察方法 三、中药制剂稳定性试验应注意的问题 化学动力学简介 药物的分解反应以一级反应多见。也有零级、二级及其他级数 预测中药制剂的稳定性。首先确定降解反应的级数，然后求出反应速度常数K值，进而确定反应速度方程，计算出t0.9 一、稳定性考察项目 二、中药制剂稳定性考核的方法 处方工艺剂型：比较试验法 成品： 留样观察法（长期试验法） 经验法 化学动力学法（加速试验法） （一）比较试验法 是单项因素考察法 适用于筛选处方组成和制备工艺的研究 例 影响藿香正气水澄清度的因素考察 藿香正气水澄清度的因素考察 （1） 静置时间 对澄清度的影响 （2） 酸碱度 对澄清度的影响 （3） 含醇量 对澄清度的影响 静置时间对澄清度的影响 酸碱度对澄清度的影响 乙醇含量对澄清度的影响 （二）留样观察法（长期试验法） 方法是将样品置放于室温或分别置放于 3～5℃、20～25℃、33～37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有关的稳定性指标，逐项记录结果。 初步稳定性：0，1，2，3，6个月； 中药新药稳定性：0，3，6，9，12，18，24个月 鉴于包装容器、贮存条件能影响制剂的稳定性，留样观察试验应与商品包装、贮存条件一致。 银黄口服液的稳定性考察 不同放置时间样品含量测定mg/ml （三）经验法 美国FDA规定: “固体剂型在温度40℃、相对湿度75%的条件下加速试验3个月，如果规定的质量指标仍在所要求的范围内，则此产品有效期可定2年”。 若试验6个月，质量合乎要求，则认为与室温有效期3年相当。 （四）化学动力学简介 热：由于多数药物的降解速度随温度的升高而显著加快，所以通常在较高温度下进行。 光：若光对降解速度有显著影响，则可以在强光照射下进行耐光性加速试验。 最终目的：短时间内确定制剂的稳定性。 相关概念 反应速度Ｖ：系指单位时间、单位体积中反应物下降的量。 半衰期t 1/2：药物的量（或浓度）下降一半所需要的时间。 有效期t 0.9：一般规定，于25℃（或20℃）药物的量（或浓度）下降10％所需要的时间。又叫贮存期。 浓度与反应级数 零级反应 Zero order reaction n＝0 零级反应 如：化合物的光解反应、混悬液中药物的降解。 半衰期、有效期计算 t1/2＝(Ｃ0-Ｃ0 /2)／k=Ｃ0 /2k t0.9= (Ｃ0-0.9Ｃ0 )／k =0.1Ｃ0／K 二级反应Second order reaction 二级反应 t1/2＝1／(kC0) t0.9＝1／(9kC0) 一级反应 First order reaction n＝1 反应速度与反应物的浓度一次方成正比。 -dc/dt=kC lnC = -kt + lnC0 换算成常用对数，得C与t的关系式为： 一级反应 有效期的计算 即：C=90%C0时，则 t 0.9＝ 2.303 log(C0/C)/k＝0.1054/k 可见：一级反应的有效期与制剂中药物的初浓度无关，而与速度常数k值呈反比关系，即k值愈大，t 0.9值愈小，制剂的稳定性愈差。 反应级数 浓度与时间的关系 反应级数的确定 预测药剂稳定性，须先了解反应级数 图解法（或回归法） 将t-C的实验数据，以t对f(c)作图或直线回归。 若t对 C 作图得一直线，为零级反应； t对logC作图得一直线，为一级反应； t对1/C 作图得一直线，为二级反应。 实验法:确定反应级数 （五）化学动力学法测定有效期 经典恒温法 台阶型变温法 简化法 经验法 两个公式 Arrhenius公式 lnk=lnA-E/RT 1、经典恒温法 稳定性试验与有效期计算步骤 （1） 进行加速试验：3~5个温度×4~5个时间 （2） 确定反应级数：logC - t 作图 （3） 求各试验温度时的k值： k＝2.303×斜率 （4） 以logk对1/T作图： （5） 求室温（20℃）时的k值： （6） 求室温时的有效期t0.9： t0.9=0.1054/k 举例 雷公藤甲素注射液稳定性预测 某中药注射剂中药成分按下列速度分解 准确性 n越大，即试验温度越多，则回归估计精度越高。有人已经证明三个温度比四个温度准确性差很多。 加速温度离室温越远即温度越高、准确性越差。 经典恒温法预测有效期步骤 2、简化法 t 0.9法 初均速法 温度指数法