课件：核苷类逆转录酶抑制剂.ppt

第10章 抗病毒药物(Antiviral Agents) 病毒： 是一种非细胞型微生物，最小的生命单位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外壳是蛋白质。 病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞内增殖，并将遗传信息传递给子代。 病毒分成DNA病毒和RNA病毒两大类。 　 病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染病由病毒引起。 早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。 但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达1200多种 　　 近年来发病率最高、危害性最大的是： 人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。 2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征（SARS），波及全球32个国家和地区，感染病例8422人，死亡916人。 SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁 　　 早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。 随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。 根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰，毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根据其适应症，可分为： 一、抗疱疹病毒药物 二、抗免疫缺陷病毒药物 三、抗肝炎病毒药物 四、抗呼吸道病毒感染药物。 一、抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents) 人类疱疹病毒，属DNA病毒，主要有单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼司坦-巴尔病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）等。 疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等。 抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 （一）核苷类 核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。 1、嘧啶类 碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物: 阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）和依巴他滨（8）先后上市 ，对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用，但选择性较差 。 核糖的改造 核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得异核苷15，稳定性好，对HSV活性高。 2、嘌呤类 阿糖腺苷（16）从链霉菌的培养液中提取，对HSV和VZV等有明显活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水中溶解度大，可供静脉或肌肉注射 （二）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） NRTIS治疗HIV感染，由于耐药病毒株的出现和一些严重不良反应的发生，使其疗效受到较大的局限性。 通过广筛已发现有30多种不同类型的 NNRTIs ，虽然它们的结构各不相同，但可结合在RT活性位点附近的疏水区而引起其催化部位的结构变化，属于非竞争性抑制剂。 现在已有奈韦拉平（38），地拉韦啶（39）和依发韦伦（41）三个药物上市。 奈韦拉平是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物，对HIV-1 RT IC50为0.08μmol/L，口服生物利用度较好，已于1996年上市，但易产生耐药。 地拉韦啶（39）是双（杂环芳基）哌嗪衍生物 90年代初通过计算机广筛发现U-80493E（40）对HIV-1 RT有较好的抑制作用，以杂环替代其苯环活性可提高10-100倍，经结构改造，发现地拉韦平活性最强，1997年上市。 依发韦伦（41）是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物L-608788（42）对HIV-RT有好的抑制作用，但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物，1998