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缓释与控释制剂 吕万良 北京大学药学院 简介 缓释与控释制剂定义 缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。 控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。 迟释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。 简介 缓/控释制剂的特点 1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。 2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。 非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。 国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。 第一节　药物的选择与达到药物缓释的方法 一、药物的选择 1. 根据半衰期 一般T1/2太短或太长不适宜（1h或 24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。 半衰期很长的药物，即T1/2＞24h，一般也不必要制成缓释、控释制剂，因其本身具有药效持久的作用。但也有特殊情况，如地西泮T1/2为32h，美国药典收载地西泮缓释胶囊，不过这种情况不多。多数药物在胃肠道的运行时间（由口至回盲肠）是8~12h。因此，超过8~12h，使吸收增加困难。 一、药物的选择 2. 根据药物吸收部位 如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在服药后8~12h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。 如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完全，则不利于吸收。 对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加药物在胃内的滞留时间。 此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释放后就被分解。 一、药物的选择 3.根据药物的溶解度 溶解度很低（＜0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效作用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则难以吸收。 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱动力就不足，故影响药物的释放。 一、药物的选择 3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性 剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞1g），剂型容量受到限制，不便口服。 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型，一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物，也不宜制成缓控释制剂。 下列类型药物适于制备缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。浓度依赖型抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不宜制成缓释制剂。个别药物制成缓释、控释制剂，严格控制适应症，属特殊情况。 二、实现缓释的方法 1. 控制溶出速度 可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。 包衣包括片剂包衣与小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的产品。溶出过程服从