课件：食品毒理学第四章毒性作用机理.ppt

烷化剂引起DNA损伤 碱基烷基化: G–C → A–T 碱基脱落: 甲基磺酸甲酯可使鸟嘌呤7N烷基化，活化β—糖苷键，连接碱基与五碳糖间的共价键变弱，容易折断缺失碱基，造成脱嘌呤作用。 导致DNA断链: 磷酸二酯键上的氧被烷基化 导致DNA链交联 化学损伤 甲基化 甲基化 甲基化 氧化损伤 氧化损伤 缺失碱基位点 DNA受到大剂量紫外线照射时，形成二聚体 紫外线可引起DNA的交联, DNA与蛋白质的交联。 电离辐射引起DNA损伤的机理 电离辐射引起DNA损伤的机制 自由基损害 损伤DNA修复系统 MCI 假说 电离辐射引起DNA损伤的类型 产生 ·OH自由基，导致碱基变化 脱氧核糖分解 DNA链断裂 DNA链、蛋白质的交联 第四节 解毒（detoxication) 解毒（detoxication) 解毒：是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过程。 在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一化学物 解毒途径 1。无功能基团毒物的解毒 无功能基团化学物（苯和甲苯）+功能基团（羟基和羧基）——→ 含功能基团产物+内源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸——→ 不活泼、高度亲水的有机酸排除体外 cyp450 2。亲电子物的解毒 一般亲电子物的解毒是通过与巯基亲核物谷胱甘肽共轭结合而解毒 金属离子Ag2+、Cd2+、Hg2+很容易与谷胱甘肽反应而解毒 酶性抗氧化系统 a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-·)，生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水。 c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 3.自由基的解毒 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。 自由基的解毒： 4。蛋白质毒素解毒 细胞外和细胞内的蛋白酶参与有毒多肽的失活 复习思考题 试述终毒物与靶分子的反应类型及对靶分子的影响 细胞调节和维持功能障碍与毒性关系如何？ 自由基具有什么特点？自由基反应包括哪些阶段？ 阐述自由基对生物大分子的损害作用。 试述化学毒物对机体损伤的主要机制。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 许多毒物都能破坏生物膜的结构与功能。许多毒物分子均有其特有的分子结构，与生物膜上的特殊受体分子相结合，从而改变细胞的生物功能而呈现毒性作用。 毒物干扰细胞膜功能的方式： 1.阻断钠-钾通道：如DDT就是作用于神经细胞膜上的受体部位而产生毒性作用。 2.改变膜的流动性：如有机溶剂 * OH ·主要加成到核酸中的胸腺嘧啶碱基的5、6位双键和嘌呤的4、5位或7、8位。 * * 自由基对脂质的损害脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼，最易受自由基的破坏发生氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分，因富含多不饱和的脂肪酸故极易受自由基所破坏。这将严重影响膜的各种生理功能，自由基对生物膜组织的破坏很严重，会引起细胞功能的极大紊乱。 * 碱基的自发性化学改变－－－－互变异构、自发脱氨基 细胞的代谢产物对DNA的损伤－－－O2-和H2O2等产生的氧自由基 电离辐射－－－直接引起碱基、戊糖等导致链的断裂、交联 氧化损伤、烷基化损伤、大的加合物损伤 Transition : Purine or pyrimidine is replaced by the other A?G T ?C Transversion: a purine is re