《药剂学》课件纳米乳与亚纳米乳资料.pptVIP

第十六章 制剂新技术;内 容 提 要;聚合物胶束(Polymeric micelles)系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。 水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段因受水分子的排挤，而自动缔合聚集成胶束的疏水核芯。而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。 聚合物胶束的疏水核芯可以包载疏水性药物，包载液体药物则成纳米乳或亚微乳，如包载固体药物则成为纳米球或亚微球。;普通乳（emlsion);纳米乳(nanoemulsion)系粒径为10-l00nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大小比较均匀的球形。外观透明或半透明，可经热压灭菌或离心仍不分层。 亚微乳(submicroemulsion) 乳滴的粒径在100-1000nm范围。 ;纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例： 环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品）;二、常用的载体材料;1.乳化剂： 分类天然乳化剂：多糖类、蛋白类、磷脂类 合成乳化剂：非离子型乳化剂（主要），Span、Tween、Myri 、 Brij、Pluronic F68。 助乳化剂： 作用： 成分：短链醇、非离子型表面活性剂（HLB适宜）;三、聚合物胶束的形成机理与制备;（二）聚合物胶束的制备方法 1.物理包裹法 (1）自组装浴剂蒸发法:将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。如将喜树碱包裹成PEG-Paasp（聚苯甲天冬氨酸）胶束。 （2）透析法:将材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5~9h,透析后冷冻干燥即得。 ;如将阿霉素与聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物一道溶于有机溶剂，搅拌后透析，得阿霉素的pH敏感胶束，如在pH7.4稳定、但在pH7.2~6.6释放阿霉素。该胶束可和利用肿瘤细胞外的微酸性环境而加速释药，提高抗癌药的药效。 (3）乳化-溶剂挥发法:将难溶药物溶于有机溶剂，同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。;如用有机溶剂将阿霉素溶解，在剧烈搅拌下倒人嵌段共聚物PEG-PBLA(聚β-苄基-L-天冬氨酸的乙醇/水溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子即可得阿霉素的聚合物胶束，载药量5%~18%。 ;2. 化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应 ，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收,提高生物利用度。 如将阿霉素(DOX)中的伯氨基同PEG-PAsp中PAsp(聚天冬氨酸)段的羧基经共价结合制成PEG-PAsp(DOX)嵌段聚合物。PAsp中的羧基大约50%同DOX结合，使PAsp的疏水性增强，使疏水核芯的聚集力明显加强形成稳定性很高的聚合物胶束，还有利于通过物理包载作用进一步增加对DOX的载药量。用作亲水段的PEG具有长循环的效果。PEG-PAsp(DOX)的PEG段分子量为12000时，在小鼠体内的循环半衰期可达7h。 本法需要有能够反应的活性基团，应用上受限。;三、纳米乳的形成与制备;2. 制备纳米乳的步骤;（2）制备纳米乳: 例：O/W型 步骤：①将亲油性乳化剂溶于油相中。 ②在搅拌下，将溶有乳化剂的油相加入到水相中（已知助乳化剂的用量，则加入到水相中）。 ③不知助乳化剂的用量，助乳化剂滴加到油水混合液中，形成纳米乳。;20世纪80年代，自乳化给药系统（self-emulsifying drug delivery systems, SEDDSs)开始出现。 乳剂的软胶囊，口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳。 遇水初期形成的脂质结构使水分子容易进入而将油水界面迅速扩大，从而发生自乳化 ;实例：;亲水性长链的修饰，减少在血液中的清除率。;1.稳定剂的影响： 例：地西泮;大豆油;磷脂;油酸；Poloxamer; 甘油；维生素E；蒸馏水。 *油酸的作用（稳定剂）： ①增大膜的强度 ②增大地西泮在豆油中的溶解度 ③使亚纳米乳的ζ电位绝对值升高 ;2.混合乳化剂的影响： 例：水杨酸